Anstieg gastroenterologischer und hepatologischer Erkrankungen: Lebensstil, Umwelt, oder beides?

Ludwig Kramer: Mit der Umstellung von subkutanen, interferonbasierten auf orale, interferonfreie Therapien (direkte antivirale Substanzen oder DAA genannt) wurden wir Zeugen einer Zeiten-wende. Inzwischen liegen die Erfolgsraten der DAA jenseits der 90%, auch bei Patienten mit Leberzirrhose, die früher kaum behandelbar waren. Zusätzlich verringerte sich die Therapiedauer von meist 48 oder sogar 72 Wochen auf zwölf Wochen oder weniger, bei entscheidend geringeren Nebenwirkungen.
Die Kosten dieser neuen Therapie sind allerdings enorm – zumindest in Ländern der westlichen Welt. Andererseits muss man auch bedenken, dass die Erfolgsrate der Interferontherapie kaum über 40% lag und dass auch viele wirkungslose Therapien bezahlt wurden. Durch die Effektivität der DAA liegen die Kosten der anhaltenden Heilung (SVR) z.T. schon unter jenen der Interferon-Ära. In der Dritten Welt sind DAA inzwischen billiger erhältlich. In einer am diesjährigen Europäischen Leberkongress (EASL) präsentierten australischen Studie wurde nachgewiesen, dass mit generischen, in Indien und China hergestellten DAA vergleichbare Heilungsraten zu einem Bruchteil der Kosten erzielt wurden.
Durch das stark vereinfachte Behandlungsschema, bei dem die Medikamente nur noch ein- bzw. zweimal täglich eingenommen werden, sind auch drogenabhängige bzw. Substitutionspatienten mit problematischer Compliance gut behandelbar. Ebenso können Patienten mit Zirrhose, selbst dekompensierter Erkrankung, behandelt werden. Es ist damit zu rechnen, dass langfristig daher auch weniger Transplantationen notwendig werden. Letztendlich ist auch zu hoffen, dass die Therapieänderung zu einem Rückgang von Leberkrebs (HCC) führt, wie die großen Impfkampagnen bei Hepatitis B in Asien. Dazu gibt es allerdings noch wenige Daten; beunruhigenden Einzelbeobachtungen über ein erhöhtes HCC-Risiko trotz erfolgreicher DAA-Therapien wurden in großen Studien noch nicht bestätigt.

Ludwig Kramer: Durch die Industrialisierung hat sich die Zahl der Betroffenen weltweit in etwa verdreifacht und ist danach stabil geblieben. Allerdings muss bedacht werden, dass auch die Diagnostik der CED besser wurde, was zu diesem Anstieg beiträgt. Bisher war weitgehend unbekannt, warum CED entstehen. Vor etwa 20 Jahren erkannte man Immunzellen und Zytokine als Mediatoren. Es wurde versucht, aktivierte biologische Entzündungsprogramme zu stoppen; am eindrucksvollsten ist dies mit den TNF-Blockern gelungen.
Derzeit stehen wir an der Schwelle von Behandlungsmöglichkeiten, die noch vor Auslösung der Entzündung wirksam werden könnten. Besonders interessant für die Forschung wurde die Barriere zwischen der Darmwand und deren Inhalt, also jene Phänomene, die dazu führen, dass aus dem Chymus kommende bakterielle oder chemische Signale zu einer Entzündung führen. Man sucht nach Wegen, um die Darmwand gegen diese Moleküle „abzudichten“. Außerdem wird versucht, zu ermitteln, welche Veränderungen in der Nahrungskette die komplexe Barrierefunktionen beeinträchtigt und dadurch zu der steigenden Inzidenz geführt haben könnten, wie z.B. industrielle Tenside.
Bereits bekannt ist, dass die Mukusschicht im Dickdarm sowie im Dünndarm eine protektive Funktion ausübt und durch körpereigene antibiotisch wirksame Peptide, aber auch gewisse bakterielle Stoffwechselprodukte in der lokalen Abwehr unterstützt wird. Im Darm existieren eigene Zellen, die diese Antibiotika erzeugen und in den Schleim abgeben. Sind diese Zellen geschwächt oder nicht vorhanden, steigt das Risiko für CED, genauso wenn die lange ignorierte Mukusschicht verdünnt wird, was Swidsinski an der Charité als Erster zeigen konnte. Diese wichtige Erkenntnis könnte theoretisch auch ermöglichen, eine protektive Option zu eröffnen, die verhindert, dass CED überhaupt entstehen. Dieser Ansatz erklärt auch, warum viele Menschen nach einer schweren Gastroenteritis, bei der diese Schicht gestört wird, oder nach Einwirkung exogener Umweltgifte an M. Crohn oder Colitis ulcerosa erkranken. Modelle, wonach CED entweder angeboren oder z.B. durch Infektionen oder psychischen Stress ausgelöst würden, konnten viele Fälle nicht ausreichend erklären.

Ludwig Kramer: Einblicke in die Pathophysiologie ermöglichen es, die Entzündung an mehreren Stellen zu blockieren. Seit Kurzem sind die ersten Biosimilars der TNF-Blocker erhältlich. Derzeit gibt es noch keine Head-to-Head-Studien gegen die Originalpräparate, sodass viele Kliniker vorsichtig sind. Die NOR-SWITCH-Studie, die größte Real-World-Studie, soll in diesem Jahr publiziert werden und untersuchte norwegische Patienten, die auf Biosimilars umgestellt werden.
Große Hoffnung wird auch in autologe Stammzelltransplantationen gesetzt. Man muss allerdings erst im Rahmen von Studien abklären, wie wirkungsvoll diese tatsächlich sind und welche Risiken damit einhergehen.
Ebenso gibt es neue Antikörper für die Behandlung von CED. Zum einen ist dies der α4β7-Integrin-Antagonist Vedolizumab. Vielversprechende Studiendaten gibt es auch zum Einsatz von Ustekinumab, ein Mittel aus der Psoriasistherapie, bei anti-TNF-alpha-refraktärem M. Crohn. Mongersen ist ein SMAD7-Antisense-Oligonukleotid, durch das antientzündliche Zytokine blockiert werden. In der Phase-II-Studie, die vergangenes Jahr im NEJM (2015; 372: 1104–13) publiziert wurde, sprachen etwa 55% in der Mongersen-Gruppe auf die Therapie an, in der Placebogruppe lag die Ansprechrate bei 10%. Auch aus Österreich kommen spannende Daten zur Manipulation des bei CED gestörten Mikrobioms, mit klinischer Verbesserung bei Colitis ulcerosa durch eine Multi-Donor-fäkale intestinale mikrobielle Transplantation, kurz Stuhltransplantation genannt.

Ludwig Kramer: Unterschieden werden muss zwischen antibiotikaassozierter Diarrhoe, die meist harmlos ist und nur für den Zeitraum der Antibiotika-Einnahme besteht, und der Clostridium-difficile-Enterokolitis.
Das gesunde intestinale Mikrobiom ist mit einer hohen Biodiversität und einer hohen Stabilität assoziiert. Eine Reduktion der Vielfalt und eine Instabilität führen zu erhöhtem Risiko. Gewisse Lebensstile, wie z.B. der Aufenthalt in einem Pflegeheim, wo aufgrund der Vorschriften fast bakterienfreies Essen geliefert werden muss, führen dazu, dass sich das Mikrobiom dieser Menschen innerhalb von wenigen Monaten komplett verändert. Manche Vorschriften zur Reduktion von Seuchengefahren können somit das Risiko für Durchfallerkrankungen sogar erhöhen! Grundsätzlich ist das menschliche intestinale Mikrobiom immer mit einer Vielzahl an potenziell pathogenen Erregern konfrontiert. Da heutige Pflegepatienten ein stark verändertes, reduziertes Mikrobiom haben, immer wieder Antibiotika bekommen, und noch dazu oft die Magensäure durch Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) blockiert wird, treten Clostridium-Infektionen massenhaft auf.
Gegen Clostridium difficile gibt es gut wirksame Standardbehandlungen. Treten Rezidive auf, hat sich neben dem Vancomycin-Reduktionsschema Fidaxomycin als Therapie etabliert. Die zweite Innovation ist die fäkal-intestinale Transplantation, die für gefährdete Patienten eine Option darstellt. Mittlerweile wurde sie auch in Kapselform oder als Applikationen über Sonden untersucht. Durch diese Transplantation gelingt im Großteil der Fälle eine Heilung.
Bei entzündlichen Darmerkrankungen wirkt die Stuhltransplantation nicht immer, da diese Erkrankung nicht ausschließlich auf Bakterien zurückzuführen ist, sondern auch eine genetische Inflammationsneigung und Barrierestörung vorliegen. Durch neue gentechnische Methoden kann ein Profil der Darmkeime erstellt werden, wodurch die Risikofaktoren möglicherweise klarer darstellbar und Behandlungen gezielter erfolgen können.

Ludwig Kramer: Auch wenn heute kritische Stimmen zur Verwendung der PPI laut werden, stellen PPI in der Gastroenterologie eine unglaubliche Erfolgsgeschichte dar. Durch PPI gingen die schweren Verläufe der Refluxerkrankung mit Stenose, chronischer Krankheitsaktivität, Barrett-Metaplasien und Karzinomen deutlich zurück. Sowohl in der Behandlung der Ulkus- als auch der Refluxerkrankung sind PPI derart erfolgreich, dass die positiven Effekte die Nachteile bei Weitem überwiegen und nur noch sehr wenige Patienten operiert werden müssen. Mit der Magensäure wird schlichtweg der wichtigste pathophysiologische Faktor der meisten Schädigungsmuster entfernt, wodurch die meisten Betroffenen mit wenig Aufwand beschwerdefrei oder sogar gesund werden. Bleiben die Beschwerden bestehen oder bestehen Alarmsymptome, ist eine genaue Abklärung natürlich obligat. Wichtig ist auch, dass PPI nach längerer Einnahme sehr langsam abgesetzt werden müssen, um Rebound-Phänomene zu verhindern.
Effekte der PPI auf intestinale Bakterien sind unbestritten, so dürfte es Bakterien geben, deren Anwesenheit Barrierestörungen begünstigen. Allerdings steht die Mikrobiomforschung bei Reflux-erkrankung noch am Anfang.
Häufiger als früher wird auch die Diagnose einer eosinophilen Ösophagitis gestellt. Dabei handelt es sich um eine allergische Reaktion auf Nahrungsmittel-Antigene, die oft durch spezielle Diäten in den Griff zu bekommen sind. Ist das nicht möglich, werden lokale Steroide mit Erfolg eingesetzt. Auch wenn die Symptome eines Reflux-Patienten trotz Therapie nicht besser werden, muss an die eosinophile Ösophagitis gedacht werden. Aber selbst hier werden die Beschwerden bei mindestens 50% der Betroffenen durch PPI verbessert.
Nach wie vor müssen Patienten, die auf die konventionelle Therapie nicht oder nicht dauerhaft ansprechen, die unter Volumsreflux leiden oder jung sind und lebenslange Nebenwirkungen der PPI fürchten, operiert werden. Das betrifft allerdings nur einige Prozent der Betroffenen, und hier wurde die laparoskopische Operation perfektioniert.

Ludwig Kramer: Die Menge an Gluten im Weizen hat zugenommen, und damit auch die Zöliakie, was in den USA an Rekruten aufgezeigt wurde. In Österreich liegt die Prävalenz bei etwa 1%.
Hinsichtlich der Diagnose muss man wissen, dass die Zöliakie nicht immer nur Magen-Darm-Beschwerden auslöst. Auch erhöhte Leberwerte, Migräne, Eisenmangel, Müdigkeit, Hauterkrankungen und Gelenkbeschwerden können Anzeichen einer Zöliakie sein.
Viele Menschen ohne Zöliakie haben den Eindruck, dass ihnen eine Diät mit verringerter Glutenaufnahme hilft. Glutenfreie Diäten reduzieren auch alimentäre FODMAPS, also Nahrungsmittelkomponenten, die schlecht aufgenommen werden und deren bakterielle Fermentation Gase erzeugt. Auch Reizdarmpatienten erfahren durch glutenfreie Diät oft eine Verbesserung ihrer Beschwerden. Das liegt aber nicht an Gluten, sondern daran, dass diese zusätzlichen Inhaltsstoffe reduziert werden.
Schließlich gibt es auch noch die „Nicht-Zöliakie“, z.B. die Weizenunverträglichkeit. Für diese Menschen ist es ausreichend, Weizen aus der Ernährung wegzulassen, um die Symptome zu lindern.

Ludwig Kramer: Heutzutage wird eine unglaubliche Menge an flüssigen Kohlehydraten konsumiert, z.B. Limonaden oder Fruchtsäfte – ob frisch gepresst oder nicht. Werden stark fruktosehaltige Getränke aufgenommen, wandelt der Körper einen Großteil der Fruktose in Triglyzeride um. Gleichzeitig wird Energie verbraucht, und es entstehen Abbauprodukte, darunter Harnsäure, die zum Anstieg des Blutdrucks führt. Außerdem steigen die VLDL-Werte im Blut.
Viele „Wohlstandskrankheiten“ können also damit erklärt werden, dass Fruktose in großen Mengen aufgenommen wird. Das ist auch eine Erklärung für den Anstieg der NAFLD in den USA, wo seit den 1970er-Jahren zunehmend mit Maissirup gesüßt wird, der mehr Fruktose als normaler Zucker enthält. Auch in Europa werden Verdünnungssäfte, Jogurt, Müsliriegel etc. mit Maissirup gesüßt, weil dieser billiger und einfach herstellbar ist. Zusätzlich besteht der Irrglaube in der Bevölkerung, Fruchtzucker sei gesünder. In der Gastroenterologie und Hepatologie haben wir uns allerdings gegen Fruktose verschworen, weil alleine schon durch ihr Vermeiden in der Ernährung die Fettleber verbessert wird. Für NAFLD-Patienten ist die Reduktion von flüssigen Kohlehydraten also der beste Tipp.
Durch die Kombination von Fruchtsäften und alkoholischen Getränken, die oftmals ebenfalls Fruktose enthalten, kommt es zur doppelten Schädigung der Leber. Alkohol spielt aber auch bei der Schädigung der Mukosa in Dünn- und Dickdarm eine Rolle. Auch Konservierungsmittel, die oberflächenaktiv sind, greifen z.B. diese Mukosa an. Über die eingeschwemmten Toxine kommt es zu einer Entzündungsreaktion der Leber.
Gefährlich ist Fettgewebe in Leber und Darm, das metabolisch aktiv ist und eine latente Entzündung der meisten Organe und Gefäßveränderungen begünstigt. Diabetes- und Darmkrebshäufigkeit werden gesteigert, Blutfette steigen an, und auch Depressionen nehmen zu.
Die Therapie der Fettleber besteht daher aus der Reduktion dieser Überernährung, v.a. mit flüssigen Kohlehydraten. Der früher verteufelte Kaffee, aber selbst geringe Mengen an Rotwein sind hier sogar günstig. Solange aber „gesunde“ Fruchtsäfte u.Ä. auf der Ernährungspyramide einen prominenten Platz haben, besteht wenig Hoffnung.

Ludwig Kramer: Nein, das hepatozelluläre Karzinom (HCC) tritt nicht nur bei Leberzirrhose auf. So gibt es z.B. das fibrolamelläre HCC in normaler Leber. Besonders bei schwerer nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) finden wir aber auch unerwartete Fälle von HCC ohne Zirrhose. Patienten mit NASH (Fettleber mit erhöhten Transaminasen) werden daher mittlerweile mit Ultraschall jährlich gescreent, v.a. wenn sie älter sind oder zusätzliche Erkrankungen wie Diabetes haben. In seiner Frühform kann das HCC nämlich gut behandelt werden – dies soll durch die regelmäßige Kontrolle gewährleistet werden. Ansonsten tritt das HCC als Komplikation der Leberzirrhose auf, und unser wichtigster Beitrag ist, Frühformen der Erkrankung zu erkennen. Meiner Meinung nach wird die Anzahl neuer Leberkrebserkrankungen durch die Unterdrückung der Hepatitis-B- und -C-Infektionen reduziert bzw. durch verbesserte Therapiemaßnahmen zunehmend in ein chronisches Leiden verwandelt werden. Allerdings haben diese Patienten im Unterschied zu anderen Krebspatienten zusätzlich die schwere und oft progressive Grunderkrankung ihrer Leberzirrhose.

Ludwig Kramer: Aufgrund der Vorsorgekoloskopie sehen wir heute in Österreich bereits weniger fortgeschrittene Karzinome und auch weniger Lebermetastasen. Dennoch bleibt das Kolorektalkarzinom die dritthäufigste Tumorerkrankung. Bedacht werden muss auch immer, dass die Vorsorgekoloskopie nicht nur Diagnostik, sondern auch Therapie darstellt, da dadurch etwa 80–90% der potenziell entartenden Polypen abgetragen werden können und heute auch flache Läsionen erkannt werden können. Die restlichen 10–20% sind meist klein und großteils auch nicht gefährlich. Behandlungsschemata werden heute interdisziplinär in Tumorboards beschlossen, und die Therapien erfolgen zunehmend individualisiert. Aus den Gewebeproben können die Pathologen immer mehr therapierelevante Informationen gewinnen, auch bei Metastasierung. Die Entwicklung bei Kolorektalkarzinomen geht derzeit auch zunehmend in Richtung aktiver Immuntherapie. Neueste Daten u.a. aus Innsbruck konnten spezifische Bakterien als Erreger von Dysplasien und Karzinomen identifizieren. Die potenziellen Implikationen dieser Beobachtung sind noch gar nicht absehbar. Bemerkenswert ist auch, dass sich auch die Metastasenchirurgie massiv verbessert hat. Für immer mehr inoperable Patienten stellt auch Radiofrequenzablation eine Alternative dar.

Ludwig Kramer: Bei vielen entzündlichen Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt wie der Pankreatitis und manchen Entzündungen im kleinen Becken und Retroperitoneum haben wir gelernt, IgG4 im Serum zu bestimmen. Diese Entzündungen können mit Kortison therapiert werden, und die Patienten werden vollständig geheilt. Gastroenterologen erkennen zunehmend, dass es behandelbare entzündliche Erkrankungen gibt, die auch teilweise aussehen wie ein Pankreastumor, aber eben keiner sind.