Mehrlingsproblematik bei ART: wie viele Embryonen transferieren?

Im Folgenden ein die Mehrlingsproblematik nach ART (Assisted Reproductive Technologies) betreffender Auszug aus dem Endpapier Novellierung des Fortpflanzungsmedizingesetzes und Etablierung neuer Verordnungen, erstellt von den Mitgliedern der Arbeitsgruppe (AG) Reproduktionsmedizin beim Obersten Sanitätsrat (OSR)* unter Vorsitz von Univ.-Prof. DDr. Barbara Maier.

Outcome bei Mehrlings­schwangerschaften

Die Hälfte aller über assistierte Fortpflanzungshilfe entstandenen Kinder sind Mehrlinge. Im Allgemeinen, besonders aber nach mehreren vorausgegangenen frustranen reproduktionsmedizinischen Behandlungen sind Kind(er) wünschende Paare besonders bereit, auch Mehrlingsschwangerschaften zu akzeptieren – trotz der bekannten Risiken.
In diesem Kontext ist ungeklärt, ob Mehrlingsschwangerschaften aus assistierter Fortpflanzungshilfe im Vergleich zu spontan konzipierten anders, vor allem ob sie problematischer verlaufen.
Generell verlaufen Schwangerschaften und Geburten von Mehrlingen im Vergleich zu Einlingen komplizierter: dies gilt sowohl für spontan als auch für assistiert konzipierte Mehrlinge. Angaben, ob je nach Art der Konzeption Divergenzen bestehen, sind unterschiedlich. So gibt es Studien, die für assistiert konzipierte Mehrlinge ein schlechteres Ergebnis attestieren, und solche, die keine wesentlichen Unterschiede fanden.
Allerdings treten schwangerschaftsinduzierte Probleme wie Hyperemesis gravidarum, Anämie, Hypertonie und Präeklampsie nach assistierter Konzeption häufiger und früher auf, außerdem sind die Verläufe im Vergleich zu spontanen Konzeptionen heftiger und komplizierter. Eine altersbezogene Inzidenzerhöhung ist ein zusätzlicher Faktor. Darüber hinaus gibt es eine hohe Korrelation in Bezug auf maternale hypertensive Krankheiten und geburtshilfliche Komplikationen wie vorzeitige Plazentalösung, Frühgeburtlichkeit und intrauterine Wachstumsretardierung.
Der wesentlichste Faktor ist allerdings die Frühgeburtlichkeit, die direkt proportional zur Anzahl der Feten ist.

Empfehlungen zur Anzahl transferierter Embryonen

Für die ART-ET-Interventionen gelten die Empfehlungen der drei reproduktionsmedizinischen Gesellschaften** zur maximalen Anzahl der zu transferierenden Embryonen. Basierend darauf sollten die Ergebnisse in Form einer quantitativen und qualitativen Baby-Take-home-Rate evaluiert werden. Die Rückmeldungen an den IVF-Fonds sind bereits verpflichtend. Auf Basis dieser Rückmeldungen soll im IVF-Fonds für die einzelnen IVF-Zentren nicht nur ein Schwangerschaftsbonus, sondern auch ein Bonus in Hinblick auf Vermeidung von Mehrlingen und anderen Komplikationen (OHSS – Ovarian Hyperstimulation Syndrome) berücksichtigt werden. Eine Mehrlingsschwangerschaft ist eine Komplikation und kein Erfolg der Reproduktionsmedizin.
Mit der gemeinsamen Empfehlung der drei reproduktionsmedizinischen Gesellschaften Österreichs wurde in Absprache mit den PerinatologInnen eine Grundlage für die Reduktion der zu transferierenden Embryonen geschaffen und damit auch für die Reduktion der Mehrlingsschwangerschaften nach IVF/ICSI/Kryozyklen. Die revidierte Fassung sieht eine Reduktion der maximal zu transferierenden Embryonen besonders in den höheren Altersclustern vor. Die Entwicklung innerhalb der Reproduktionsmedizin ist diesbezüglich aber viel langsamer vor sich gegangen, als es GeburtshelferInnen (Husslein, Maier) wünschen und fordern. Von geburtshilflicher Seite wird eine viel restriktivere Embryotransferpraxis inklusive Sanktionen bei Nichtbefolgung eingefordert. Dass die Zielvorstellungen in der Reproduktionsmedizin und in der Geburtshilfe bezüglich der Prävention von Mehrlingsschwangerschaften noch deutlich voneinander abweichen, spiegelte sich insbesondere auch in den Ansichten der Teilnehmer der Arbeitsgruppe wider.
Die Evaluierung in den nächsten beiden Jahren sollte es möglich machen, den Pendelausschlag nach Folgenanalyse zu bestimmen. Zahl und Zustand der ART-Kinder, ausgedrückt durch entsprechende quantitative und qualitative Baby-Take-home-Rate sollen zu einer etwaigen Nachadjustierung in Hinblick auf die Reduktion zu transferierender Em­bryonen beitragen.

Die gesetzlichen Voraussetzungen spielen bei der Entscheidung, wie viele Embryonen transferiert werden, eine nicht unwesentliche Rolle. In Ländern, wo IVF/ICSI-Zyklen vom Staat bezahlt werden, lässt sich eine Reduktion der Anzahl der Embryonen, die transferiert werden, leichter umsetzen als dort, wo die Leistung privat erbracht werden muss; um eine möglichst hohe Schwangerschaftschance zu erreichen, werden von den Paaren häufig Mehrlinge in Kauf genommen. Die einzelnen Zentren müssen außerdem bei Schwangerschaftsraten, die unter dem geforderten Limit (in Österreich 18 % pro Follikelpunktion) liegen, befürchten, ihre Genehmigung zu verlieren, und transferieren nicht zuletzt aus diesem Grund zu viele Embryonen.
Es ist also notwendig, andere Wege zu finden, um das Mehrlingsrisiko zu reduzieren, ohne gleichzeitig eine wesentliche Senkung der Schwangerschaftsraten zu riskieren. Beispiele aus mehreren europäischen Ländern haben gezeigt, dass es möglich ist, durch eine Beschränkung der Zahl der transferierten Embryonen das Mehrlingsrisiko drastisch zu senken. Ohne eine Änderung der in Österreich derzeit geltenden Lizenz-Voraussetzungen des IVF-Fonds ist allerdings eine generelle Empfehlung zum Single-Embryo-Transfer schwer durchsetzbar. Außerdem würde eine gesetzliche Beschränkung der Anzahl der zu transferierenden Embryonen auch verbieten, bei dieser wichtigen Entscheidung die besonderen Umstände jedes Paares und dessen Chancen, zu einem Kind zu kommen, zu berücksichtigen.

Aktualisierte Empfehlungen: Die nun erarbeiteten Empfehlungen (siehe Tab.) sollen Freibriefe für den unkritischen Transfer einer hohen Anzahl von Embryonen verhindern. Besondere Bedeutung hat die nachvollziehbare individualisierte Aufklärung des Paares über den Zusammenhang zwischen der Anzahl der transferierten Embryonen und dem Mehrlingsrisiko einerseits und der Schwangerschaftsrate andererseits. Es ist auch die Aufgabe des betreuenden IVF-Teams, dem Wunsch eines Paares nach Transfer einer unpassend hohen Anzahl an Embryonen mit einer besonderen Aufklärung über die nachteiligen Konsequenzen zu begegnen.
Eine erste gemeinsame Empfehlung der drei Gesellschaften wurde 2010 im „Journal für Reproduktionsmedizin“ publiziert.*** In konstruktiven Diskussionen mit PerinatologInnen wurde eine nochmalige Reduktion der Anzahl der maximal zu transferierenden Embryonen vereinbart. Die Tabelle zeigt diesen aktuellen Konsensus und gibt (orange markiert) die Bereiche an, in denen Reduktionen gegenüber der vorangegangenen Empfehlung um jeweils 1 Embryo stattfanden. Bei Embryotransfer am Tag 2/3 wird bis zum 40. Lebensjahr nur mehr ab dem 3. Versuch und bei schlechter Prognose der Transfer von 3 Embryonen empfohlen. Bei Frauen über dem 40. Lj. erscheint der Transfer von 3 Embryonen im Teilungsstadium vertretbar.
Bei Transfer am Tag 4–6 wird bei Frauen bis zum 37. Lj. und guter Prognose in den ersten beiden Versuchen ein Single-Embryo-Transfer empfohlen und nur bei schlechter Prognose und ab dem 3. Versuch der Transfer von 2 Embryonen. Ab dem 38 Lj. wird der Transfer von 2 Embryonen akzeptiert und auch nach dem 40. Lj. als die maximale Zahl. Nur in Ausnahmefällen (ab dem 3. Versuch und bei schlechter Prognose) scheint der Transfer von 3 Embryonen gerechtfertigt.
Bei Frauen zwischen dem 38. und 40. Lj. wird der Transfer von 3 Embryonen nur noch ab dem 3. Versuch und bei schlechter Prognose akzeptiert.

Single-Embryo-Transfer (SET): SET ist der zu bevorzugende Weg der ART-ET-Kinder­wunschbehandlungen zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften. Eine generelle Verpflichtung zum SET ist problematisch. Sie würde die Balance zwischen realistischer Chance auf Kinderwunscherfüllung und
Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft in Richtung reduzierter Konzeptionschancen zu verschieben.
Für die Einführung des SET wären Änderungen des IVF-Fonds-Gesetzes unbedingte Voraussetzung.

Selektiver Single-Embryo-Transfer (SSET): SSET wäre der „Goldstandard“ für ART-ET. Serielles Vorgehen (einem „Frischzyklus“ angeschlossene Kryozyklen) wäre eine Möglichkeit, eine hohe kumulative (mehrere Versuche mit je 1 Embryo hintereinander) Schwangerschaftsrate aufrechtzuerhalten. Die Qualitätsbeurteilung eines Zentrums sollte auch diese Aspekte, also die Präferenz von SSET bei adäquaten Konstellationen berücksichtigen.
Generell ist jeder Transfer von mehr als 3 Embryonen nicht nur völlig unnötig, sondern auch ein medizinischer Behandlungsfehler.
Die Empfehlungen der drei österreichischen Gesellschaften zur maximalen Anzahl zu transferierender Embryonen wurden der Perinatologie-Gesellschaft kommuniziert.
Nach 2–3 Jahren Beobachtungszeitraum werden diese Empfehlungen mit den gewonnenen Ergebnissen reevaluiert und ggf. revidiert.

Mehrlingsschwangerschaften epidemiologisch

Ein Überblick über die bisherige Situation der letzten 10 Jahre zeigt: Die Zahl der Drillinge stagniert. Sie geht bedauerlicherweise nicht zurück, obwohl im Schnitt weniger Embryonen transferiert werden. In Österreich ist für die Drillingsgeburtenanzahl überwiegend die Reproduktionsmedizin verantwortlich. Dies lässt sich aus dem Vergleich von Schwangerschaftsfeststellungen mit 3 Embryonen mit positiver Herzaktion und konsekutiven Drillingsgeburten rekonstruieren. Dabei wurde schon in Rechnung gestellt, dass etwa 30 % der Drillinge durch Absterben eines/zweier Embryos/Feten in Zwillinge, Einlinge bzw. vollständige Aborte verschwinden.
Die Zahl der Zwillinge, die über IVF entstehen, steigt trotz zurückgehender Anzahl an transferierten Embryonen weiterhin an. Das mag einerseits auf die besseren Ergebnisse, andererseits auf die Strategie einzelner privater Zentren, grundsätzlich auch bei besten Verhältnissen 2 Embryonen zu transferieren, zurückzuführen sein. Außerdem entstehen manchmal durch zusätzliche embryonale Teilung eineiige Zwillinge, somit in Summe dann Hochrisikodrillinge. Es ist ein Beratungsfehler, keinen Hinweis auf diese Möglichkeit zu geben.
Die bisherigen Beschränkungen in den Empfehlungen im Sinne von Leitlinien können nur einen Kompromiss darstellen.

Good Clinical Practice

Nach Good Clinical Practice wären der Single-Embryo-Transfer, seriell mit folgenden Kryo-Zyklen (derzeit mit eklatanten finanziellen Einbußen verbunden), der Double-ET nach gescheiterten Versuchen bis zum 40. Lebensjahr, 3 Embryonen ausschließlich ab 40 Jahren und nach mehr als 3 gescheiterten Versuchen zu fordern – was deutlich strenger wäre als die österreichischen Leitlinien.
Rechnerisch ist überdies nachvollziehbar, dass der Allgemeinheit eine Regelung mit Single-Embryo-Transfer, dafür aber die Finanzierung von 6 Versuchen in Serie, wesentlich billiger käme.

Ad Evaluierung

Am wesentlichsten für eine kritische Evaluierung der Reproduktionsmedizin in Österreich ist die Erfolgskontrolle der Empfehlungen, also die Beantwortung einerseits der Frage, ob ihnen Folge geleistet wird, und andererseits, ob sie streng genug sind, um die Zahl von Mehrlingsschwangerschaften und deren Folgen zu verhindern. Und auch eine Klärung der Frage, was die Konsequenzen bei Nicht-Befolgung der Empfehlungen sein könnte!
Eine Einschau in die Vorgangsweisen eines betroffenen Instituts würde ein erstes Korrektiv darstellen. Dazu sollte ein ExpertInnen-Gremium aus den drei Gesellschaften oder – nach Vorbild des Geburtenregisters – ein Fachbeirat gebildet werden, der jene Zentren besonders vidiert, die aus den allgemein zu vertretenden Mehrlingsraten deutlich herausfallen. Dieses Gremium hätte das Recht, Begründungen von den jeweils Betroffenen einzufordern. Es ließen sich über das IVF-Fonds-Register die relevanten Fälle filtern und an ein Gremium von ExpertInnen der Fachgesellschaften melden.
Die Mitglieder des Expertengremiums sollten sich in einer „Continuous Rotation“ befinden und sich sowohl aus privaten wie auch aus den in Krankenanstalten geführten Abteilungen rekrutieren und für eine bestimmte Zeit (1 Jahr) tätig sein. Fairness und Transparenz können so am besten gewährleistet werden.
Die Evaluierung der Schwangerschaftsrate sollte mit den Definitionen des Deutschen IVF-Registers erfolgen; beispielsweise sollte klar definiert werden, ob es sich bei der Schwangerschaftsfeststellung um einen steigenden b-hCG-Wert oder um das Vorhandensein eines Fruchtsacks etc. handelt. Dass eine Extrauteringravidität als Schwangerschaft zählt, eine gestörte intrauterine Schwangerschaft wie „Missed Abortion“ aber nicht, ist inkonsistent – beide sollten zählbar sein.
Nach einem Jahr wäre eine erste Evaluierung durchzuführen und ggf. sollte die pro Transfer zulässige Embryonenzahl weiter reduziert werden. Die Baby-Take-home-Rate ist nach den in Deutschland geltenden Kriterien einzuführen, insbesondere sollte besonderes Augenmerk auf Mehrlinge sowie auf Schwangerschaftsverlust gelegt werden; darunter fallen Aborte, Spät-Aborte, „Vanishing Twins“ und intrauterine Fruchttode.
Die embryonale/fetale Reduktion, also die Abtötung von Embryonen/Feten intrauterin, um höhergradige Mehrlinge post festum (also nach Transfer von mehreren Embryonen) zu verhindern, stellt keine geeignete Methode der Reduktion der Anzahl von Mehrlingsschwangerschaften dar. Sie ist als Ultima Ratio nach einer reproduktionsmedizinischen Komplikation zu bewerten.
In den Vereinigten Staaten wird der Fetozid als Maßnahme zur Reduktion der Mehrlingshäufigkeit akzeptiert und breit eingesetzt. Für Österreich ist dieses Vorgehen aus ethischen Gründen, u. a. wegen der massiven psychischen Belastungen für das Paar, strikt abzulehnen. Im Übrigen wären Schadenersatzklagen an das betroffene Institut denkbar, insbesondere wenn Schäden an höhergradigen Mehrlingen aufgetreten sind und der Transfer von mehreren Embryonen dem Stand der Wissenschaft widersprochen hat.

Spezialfall Inseminations­behandlungen

Verkehr zum Optimalen Zeitpunkt (VZO) oder AIH/AID (AIH = Artificial Insemination Homologous; AID = by donor/heterologous): Ein spezielles Problem stellen Mehrlingsschwangerschaften nach Stimulationsbehandlungen und AIH/AID dar.
Bei Stimulationsbehandlungen für Verkehr zum Optimum (VZO) oder intrauteriner Insemination (IUI) können Mehrlingsschwangerschaften nicht mehr verhindert werden, sobald mehr als zwei Follikel herangereift sind und die Befruchtung aller entstandenen Oozyten möglich ist.
Obwohl in Österreich derzeit noch keine gesicherten Daten zur Mehrlingshäufigkeit nach Stimulationsbehandlungen (mit und ohne IUI) existieren, muss davon ausgegangen werden, dass ein nicht unbedeutender Anteil dadurch verursacht wird. Dies gilt vor allem auch für höhergradige Mehrlingsschwangerschaften. Neben Bestrebungen, die Fakten genauer zu erfassen, ist es Aufgabe der Reproduktionsmediziner einerseits, all jenen, die Stimulationstherapien durchführen, Anleitung zu geben, wie diese lege artis durchgeführt und kontrolliert werden müssen, um Mehrlingsschwangerschaften zu vermeiden, und andererseits deren Einhaltung zu kontrollieren.
Im IVF-Fonds gibt es allerdings nur sehr spärliche Meldungen zu Inseminationsbehandlungen: 2009 waren es insgesamt 102 Frauen und 160 Zyklen.

Allgemeine Richtlinien zur monofollikulären Stimulationstherapie mit Clomifen oder Gonadotropinen für Verkehr zum Optimalen Zeitpunkt (VZO) oder AIH/AID (Artificial Insemination homologous/by donor = heterologous):