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Ärzte Krone 23/11

Sind kardiale Biomarker bei Diabetes mellitus sinnvoll?

Diabetes mellitus ist eine schwerwiegende und ernst zu nehmende Erkrankung, welche mit einer Vielzahl an Komplikationen assoziiert ist. Erstrebenswert wäre eine Selektion von Hochrisikopatienten.

Kardiovaskuläre Folgeerscheinungen stellen die schwersten Komplikationen des Diabetes dar und sind für den größten Verlust an Lebensjahren verantwortlich. Generell kann man davon ausgehen, dass die Diagnose Diabetes einen Verlust an Lebenserwartung von zehn bis 15 Jahren mit sich bringt. In den USA ist Diabetes mellitus mittlerweile die 7. häufigste Todesursache. Eine Metaanalyse aus 37 prospektiven Studien errechnete ein altersabhängiges Risiko für fatale kardiovaskuläre Ereignisse von 3,69 (CI 2,64–5,15) bei Frauen und 2,16 (CI 1,77–2,64) bei Männern. Abhängig von den verschiedenen Regionen waren in etwa 10% der Myokardinfarkte bei den Männern und 19% der Myokardinfarkte der Frauen ausschließlich der Erkrankung Diabetes mellitus anzulasten. Die aktuellen Richtlinien zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos konzentrieren sich nach wie vor auf etablierte Risikofaktoren wie Hypertonie, Rauchen, Alter, Geschlecht, Mikroalbuminurie und Dyslipidämie. Generell lässt sich mit diesen Modellen die Entwicklung und die Progredienz der kardiovaskulären Erkrankung nicht exakt evaluieren. So können mit den derzeitigen Risikofaktoren 20–50% der kardialen Ereignisse nicht antizipiert werden. Daher ist eine präzisere Erfassung des kardiovaskulären Risikos notwendig, welche mithilfe verschiedenster Biomarker erreicht werden kann.
Die gängigen Risikofaktoren geben keinen direkten Rückschluss auf die myokardiale Zellschädigung, die linksventrikuläre Dysfunktion, Niereninsuffizienz und subklinische Entzündung. Daher verspricht man sich von der Bestimmung der Biomarker, welche die erwähnten pathophysiologischen Vorgänge direkt erfassen, eine Verbesserung der kardiovaskulären Risikostratifizierung. Zu den heute etablierten Biomarkern zählen NT-proBNP, die Mikroalbuminurie, CRP bzw. hochsensitives CRP, Cystatin C und die Troponine. Darüber hinaus gibt es eine Reihe zusätzlicher Biomarker wie Endothelin-1, Copeptin, atriales natriuretisches Peptid (ANP), YKL-40, Fetuin A, Harnsäure und GDF-15, welche ebenfalls zur kardiovaskulären Risikostratifizierung verwendet werden können.

NT-proBNP, die Mikroalbuminurie, CRP bzw. hochsensitives CRP

Hochsensitives CRP (hsCRP) als Marker der subklinischen Inflammation ermöglicht eine präzise Vorhersage von Myokardinfarkt, Insult und Tod bei gesunden Männern und Frauen. Es korreliert mit dem Ausmaß der Hypofibrinolyse und der gestörten Glukosetoleranz. Aufgrund der derzeitigen Datenlage ist allerdings davon auszugehen, dass der prognostische Wert von hsCRP in bestimmten Subpopulationen (z.B. ältere Menschen) abnimmt. Gerade die beginnende Atherosklerose bei Patienten mit relativ kurzer Diabetesdauer lässt sich durch das hsCRP am besten vorhersagen. Beispielsweise überstieg bei den gesunden Teilnehmerinnen der „Women’s Health“-Studie der prädiktive Wert des hsCRP den prädiktiven Wert der Lipide.
Neben den inflammatorischen Biomarkern existieren zahlreiche morphologische Biomarker, welche die subklinische kardiovaskuläre Erkrankung widerspiegeln.
Die besten Daten liegen derzeit für NT-proBNP vor, welches in zahlreichen Studien seinen prognostischen Wert demonstriert hat. In der Allgemeinbevölkerung ohne spezielle Voraussetzungen lässt NT-proBNP klare Aussagen über das kardiovaskuläre Risiko zu. In einer Studie von Olsen et al. waren die NT-proBNP-Spiegel sogar in der Lage, Auskunft über die Letalität eines Myokardinfarkts zu geben. Waren die NT-proBNP-Spiegel zum Zeitpunkt des Myokardinfarkts erhöht, so lag die Letalität bei etwa 43% verglichen mit 3,7% in der Gruppe mit niedrigen NT-proBNP-Werten. Speziell bei Risikopopulationen wie Patienten mit Diabetes mellitus eignet sich NT-proBNP hervorragend für die Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse. Wir konnten bei an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankten Patienten zeigen, dass NT-proBNP-Spiegel unter 125 pg/ml einen 98% negativen Voraussagewert für kardiovaskuläre Ereignisse haben. Selbst bei älteren Patienten (> 75 Jahre) behält das NT-proBNP seinen prognostischen Stellenwert. Die Mikroalbuminurie als Surrogat für die generalisierte Schädigung des Endothels sowie die diabetische Nephropathie eignet sich hervorragend zur kardiovaskulären Risikostratifizierung bei Patienten mit Diabetes mellitus, aber auch in der gesunden Bevölkerung. In Patientenkollektiven mit Diabetes mellitus beträgt die Prävalenz der Mikroalbuminurie zwischen 20 und 30%. Jeder Grad der Albuminurie auch unter den heute gängigen Cut-offs für Mikroalbuminurie ist als kardiovaskulärer Risikofaktor zu betrachten. Rezente Daten von 1.000 Patienten mit Diabetes mellitus demonstrieren allerdings, dass NT-proBNP besser zur Vorhersage kardialer Ereignisse geeignet ist als die Messung der Mikroalbuminurie.

Cystatin C und Troponine

Die physiologische Funktion des Proteins Cystatin C liegt in der Hemmung von lysosomalen Cysteinproteinasen. Weitere Funktionen sind die Kontrolle der extrazellulären Proteolyse und die Modulation des Immunsystems. Cystatin C wird in beinahe allen kernhaltigen Zellen produziert. Im Gegensatz zum Kreatinin wird Cystatin C weniger stark von Alter, Geschlecht und der Muskelmasse beeinflusst. Mithilfe von Cystatin C ist in der allgemeinen Bevölkerung, aber auch bei Patienten mit Diabetes mellitus, eine genauere Bewertung der Nierenfunktion als mit Kreatinin möglich. Bei älteren Patienten ist Cystatin C ein stärkerer Prädiktor für kardiovaskuläre Mortalität als das bisher häufiger verwendete Kreatinin.
Die Troponine sind hochsensitive Marker für eine Schädigung der Myokardzellen. Für Troponin I konnten Zethelius und Kollegen zeigen, dass es in einem Kollektiv von Männern frei von koronarer Herzkrankheit eine Aussage hinsichtlich Mortalität und erstmaligem Auftreten eines kardialen Ereignisses erlaubt. Diese Tatsache unterstreicht die Wichtigkeit der subklinischen myokardialen Zellschädigung bei der Entwicklung von koronarer Herzkrankheit. Die aktuelle Datenlage spricht durchaus für den Einsatz unterschiedlichster Biomarker zur primären kardiovaskulären Risikostratifizierung bei an Diabetes mellitus erkrankten Patienten. Interessanterweise zeigen gerade jene Studien, welche neben anderen Risikomarkern NT-proBNP inkludieren, den größten Gewinn an prognostischer Aussage und unterstreichen damit die prognostische Wertigkeit des NT-proBNP.
Mithilfe der Biomarker kann gerade bei an Diabetes mellitus erkrankten Patienten ein Hochrisikokollektiv für kardiovaskuläre Ereignisse verlässlich selektioniert werden.

Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi
Abteilung f. Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien