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Ärzte Krone 23/11

Insulinresistenz – verstehen und behandeln

Typ-2-Diabetes beginnt schleichend und wird oft erst sehr spät entdeckt. Neben Medikamenten zur Steigerung der Insulinsekretion in der Betazelle u.a. gibt es zwei Wirkstoffe, die die Insulinsensitivität direkt beeinflussen.

Durchschnittlich 4–7 Jahre, bevor sich ein Diabetes mellitus Typ 2 (DM II) manifestiert, sind schon Störungen im Glukosestoffwechsel der betroffenen Patienten nachweisbar. Insofern ist es auch nicht verwunderlich, dass bereits ungefähr 10% der Patienten, bei denen erstmalig ein DM II diagnostiziert wird, an einer diabetischen Retinopathie leiden. Die erste fassbare Veränderung – lange noch bevor es zu erhöhter postprandialer Glykämie und später dann auch zu einer Erhöhung der Nüchternglukose kommt – ist ein Anstieg der systemischen Insulinkonzentration, die zum Teil über Jahre hinweg die bereits vorhandenen Störungen des Glukosestoffwechsels maskieren kann. Dies erklärt auch, warum man bei adipösen Patienten zwar eine durchschnittliche Reduktion der Insulinsensitivität um fast 30% findet, die gemessenen Glukosewerte im Plasma bei diesen Patienten aber noch vollkommen normal sind.

Pathophysiologie

Leber, Skelettmuskulatur und Fettgewebe gelten als zentrale Organe in der Entstehung von Insulinresistenz: In der Leber kommt es zu vermehrter Produktion und Freisetzung von Glukose, gleichzeitig ist aber auch die Aufnahme von Glukose in die Muskulatur vermindert, eine Dysregulation von Adipozytokinen und vermehrte Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe verschlechtern die Insulinsensitivität weiter.
Obwohl die Insulinspiegel beim Diabetiker um das 2- bis 3-Fache erhöht sind, setzt im Vergleich zu Stoffwechselgesunden die Leber im Nüchternzustand um etwa 25% mehr Glukose aus der Leber frei. Dies ist großteils Folge einer gesteigerten Glukoneogenese. Z u s ä t z l i c h weisen Diabetiker einerseits erhöhte Glukagonkonzentrationen auf, andererseits ist aber auch die Sensitivität gegenüber Glukagon in der Leber gesteigert. Verschärft wird die Situation durch vermehrt zirkulierende Fettsäuren, die letztendlich eine weitere Steigerung der Glukoneogenese bewirken. Die genannten Faktoren zusammen führen schließlich zu einer Erhöhung der Nüchternglukose. Die postprandiale Hyperglykämie ist vor allem Folge der verminderten Aufnahme von Glukose in die Skelettmuskulatur. Verantwortlich hierfür ist ein bei Diabetikern vorliegender Defekt im Insulin- Signaling (Insulin Receptor Substrate 1 (IRS-1)), der letztendlich nicht nur zu einem verminderten Einstrom von Glukose via Glukosetransporter Typ 4 (GLUT4) in die Skelettmuskelzelle führt, sondern gleichzeitig auch mit verminderter Aktivierung der NO-Synthase verbunden ist und zu endothelialer Dysfunktion führt. Die aus dem verminderten Glukoseeinstrom resultierende Hyperglykämie führt zu einer gesteigerten Insulinsekretion in der Betazelle. Die Sensitivität des Mitogen-activated-Protein(MAP)-Kinase- Pathways für Insulin ist im Gegensatz zum genannten Insulinsignaltransduktionsweg jedoch erhalten, sodass es zu einer exzessiven Stimulation des MAP-Kinase-Wegs kommt. Dieser steuert zahlreiche Inflammationsprozesse ebenso wie die Proliferation von vaskulären Muskelzellen und ist daher maßgeblich mitverantwortlich für die Entstehung von Atherosklerose bei Insulinresistenz.
Neben Skelettmuskulatur und Leber ist das Fettgewebe ein weiteres wesentliches Organ in der Entstehung der Insulinresistenz. Bei Adipositas kommt es zu einer Infiltration des Fettgewebes mit Makrophagen und damit verbunden zu einer Dysregulation von Adipozytokinen, allen voran Adiponektin und Leptin. Gleichzeitig werden auch vermehrt proinflammatorische Zytokine (z.B. Interleukin 6 (IL-6)), Tumor Necrosis Factor (TNF-α) und freie Fettsäuren freigesetzt. Diese wiederum beeinflussen in direkter oder indirekter Weise das Insulin-Signaling ebenso wie die Glukoneogenese und die Fettsäureoxidation, was zu einer weiteren Verschlechterung der Insulinresistenz in Leber und Skelettmuskulatur und auch zu einer ektopen Lipidakkumulation (z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Myokard) führt.

Therapie

In den letzten Jahren sind zahlreiche neue Medikamente in der Behandlung des Typ- 2-Diabetes-mellitus hinzugekommen. Diese umfassen unter anderem eine Steigerung der Insulinsekretion in der Betazelle ebenso wie eine Suppression der Glukagonsekretion durch die Alphazelle oder auch eine Modulation der gastrointestinalen Peristaltik und Hemmung der intestinalen Glukoseaufnahme. Gleichzeitig stehen uns auch 2 Wirkstoffe zur Verfügung, die die Insulinsensitivität direkt beeinflussen können.
Metformin, inzwischen über ein halbes Jahrhundert bekannt, gilt derzeit als „First-Line“-Medikament in der antidiabetischen Therapie bei einer Mehrzahl von Typ-2-Diabetikern. Grund dafür ist das günstige Nebenwirkungsprofil, die Gewichtsneutralität und der positive Effekt auf die makrovaskuläre Ereignisrate (UKPDS). Der Hauptwirkmechanismus liegt in einer Verminderung der hepatischen Glukosefreisetzung durch Inhibierung der Glukoneogenese. Zugleich wird eine Senkung der intestinalen Glukoseaufnahme durch Metformin diskutiert. Als Folge der verbesserten Glykämie und damit verminderten Glukosetoxizität kommt es zu einer gesteigerten Glukoseaufnahme in die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe. Die reduzierte Glukosetoxizität führt gleichzeitig zu einer verbesserten Insulinsekretion durch die Betazelle. Die klinische Relevanz dieser Effekte zeigt sich nicht nur tagtäglich in der Therapie von Typ-2-Diabetikern, sondern konnte auch in einer Langzeit-Diabetes-Präventionsstudie unterstrichen werden. Über einen Zeitraum von insgesamt 10 Jahren führte eine Metformintherapie ebenso wie eine Lifestyle-Intervention bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz oder erhöhter Nüchternglukose zu einer signifikanten Reduktion der Diabetesinzidenz (Diabetes Prevention Program Outcome Study). Der zweite insulinsensibilisierende am Markt befindliche Wirkstoff ist Pioglitazon aus der Gruppe der Thiazolidindione. Ebenso wie für Metformin konnte auch für Pioglitazon ein positiver Einfluss auf die makrovaskuläre Ereignisrate gezeigt werden (PROACTIVE). Pioglitazon ist ein „Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)“-y-Agonist. Dieser Effekt führt zu einer Steigerung der Adiponektinkonzentration, zu einer Reduktion von zirkulierenden freien Fettsäuren, zu einer Abnahme von intraabdominellem Fett und einer verminderten ektopen Fettakkumulation in Skelettmuskulatur und Leber. Auf molekularer Ebene verbessert Pioglitazon damit das intrazelluläre Insulin-Signaling, hemmt aber gleichzeitig den MAPK-Signaltransduktionsweg, was sich wiederum günstig auf Inflammation und Wachstum von glatten Gefäßmuskelzellen und damit auch auf die Atherogenese auswirkt. Ebenso wie für Metformin konnte auch für Pioglitazon nicht nur eine blutzuckersenkende Wirkung beim Diabetiker, sondern auch ein präventiver Effekt bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz gezeigt werden. In der rezent publizierten ACT-NOW- Studie konnte bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz nach einer mittleren Beobachtungszeit von 2,4 Jahren die Konversionsrate in einen DM II um mehr als 70% reduziert werden. Abgesehen von HbA_1c, Nüchternglukose und postprandialer Glykämie unterschieden sich die mit Pioglitazon oder Placebo behandelten Patienten nach mehr als 2 Jahren signifikant im diastolischen Blutdruck, in den Transaminasen und der Karotis-Intima-Media-Dicke, einem Surrogatmarker für Atherosklerose. Wie zu erwarten zeigte sich als nachteiliger Effekt einer Glitazontherapie eine moderate Gewichtszunahme.
Ausblick Insulinresistenz stellt einen ganz wesentlichen pathophysiologischen Faktor in der Entstehung des DM II dar. Dies ist insbesondere von großer Bedeutung, als die Prävalenz von Adipositas (und damit auch von Insulinresistenz) weltweit weiter dramatisch zunimmt, und inzwischen zu einem enormen gesundheitsökonomischen Problem geworden ist. Wenig verwunderlich ist daher, dass auf dem Gebiet der medikamentösen Beeinflussung der Insulinsensitivität mit großer Intensität geforscht wird. Pharmakologische Angriffspunkte umfassen einerseits das Insulin-Signaling, andererseits auch die direkte Steuerung des hepatischen Glukose- Outputs. So werden und wurden Studien zu Insulinmimetika ebenso wie zu Substanzen, die in die Phosphorylierungskaskade im Insulinsignaltransduktionsweg eingreifen, publiziert. Mittels antiinflammatorischer Substanzen wird zudem versucht, direkt die intrazelluläre Wirkung von Insulin zu beeinflussen. Was die hepatische Insulinresistenz betrifft, wird vor allem an der Möglichkeit einer pharmakologischen Modulation von Glykogenolyse und Glukoneogenese ebenso wie an einer Beeinflussung der Glukagonwirkung gearbeitet. Damit könnten möglicherweise in den nächsten Jahren weitere Substanzen auf den Markt kommen, die nicht nur die Hyperglykämie beim manifesten Typ-2-Diabetes verbessern, sondern auch in der Prävention des Typ-2-DM eingesetzt werden können.

Priv.-Doz. Dr. Susanne Kaser
Universitätsklinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Innsbruck

^{Literatur bei der Verfasserin}