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Ärzte Krone 01/12

Update „Hepatische Enzephalopathie“

Die hepatische Enzephalopathie ist eine potenziell reversible leberbedingte Hirnfunktionsstörung. Die Therapiekonzepte beruhen auf unterschiedlichen Hypothesen der Pathogenese, die trotz Forschung nicht geklärt ist.

Definition und Pathogenese

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine metabolisch induzierte, potenziell reversible Funktionsstörung des Zentralnervensystems im Rahmen von Leberkrankheiten. Im weitesten Sinne schließt sie alle neuropsychiatrischen Syndrome, die bei akuten oder chronischen Lebererkrankungen auftreten können und kausal durch die Leberfunktionsstörung bedingt sind, ein.
Wie schon die Vielzahl der verwendeten Synonyme und die verschiedenen Einteilungsmöglichkeiten (Tab. 1) zeigen, umfasst die HE ein breites Spektrum unterschiedlicher klinischer Zustandsbilder. Zahlreiche Synonyme geben meist nur Teilaspekte wieder. Voraussetzung für die Diagnose einer HE sind der Nachweis einer Lebererkrankung, der Nachweis einer Funktionsstörung des zentralen Nervensystems und der sichere Ausschluss einer anderen neurologischen Erkrankung. Während der Nachweis einer Lebererkrankung bzw. die Diagnose der Funktionsstörung des zentralen Nervensystems unproblematisch sind, kann die Abgrenzung zu anderen neurologischen Erkrankungen, die bei Leberkrankheiten auftreten können, schwierig sein. Für die Praxis wichtig ist die Abgrenzung des Coma hepaticum von der Hirndrucksteigerung im akuten Leberversagen sowie bei Patienten mit alkoholischer Zirrhose die Unterscheidung von alkoholbedingten Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Diese Abgrenzung ist für eine differenzierte Therapie notwendig. Auch für die Beurteilung der Prognose des Patienten nach einer eventuellen Lebertransplantation ist die Unterscheidung reversibler metabolischer Schäden von irreversiblen hirnorganischen Syndromen erforderlich.
Trotz intensiver Forschung ist die Pathogenese der HE nicht geklärt. Die Hirnfunktionsstörung könnte durch Toxine wie Ammoniak, Veränderungen des Neurotransmitterstoffwechsels und der Blut-Hirn-Schranke sowie durch proinflammatorische Zytokine hervorgerufen werden. Die derzeit eingesetzten „spezifischen“ Therapien basieren auf diesen verschiedenen Hypothesen der Pathogenese der HE. Unabhängig von den Hypothesen muss betont werden, dass die meisten Episoden der HE eine sekundäre Folge von präzipitierenden Faktoren sind.
Theoretisch könnten 4 Vorgänge im Rahmen des Leberversagens auftreten, die zu einer Bewusstseinsstörung führen:

a) Durch eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke könnte das Gehirn zahlreichen Neurotoxinen ausgesetzt werden.

b) Neurotoxische Substanzen im Blut könnten die Hirnfunktionsstörungen auslösen.

c) Es könnte eine durch ein geändertes Substratangebot bedingte Störung der Neurotransmission vorliegen.

d) Der Mangel an Metaboliten (insbesondere an Glukose) oder eine Änderung des Energiestoffwechsels könnte die Nährstoffversorgung des Gehirns beeinträchtigen.

Therapie

Das therapeutische Vorgehen ist in Tabelle 3 zusammengefasst.

Behandlung der präzipitierenden Faktoren

Sowohl die akute als auch die chronische HE ist reversibel und meist nicht die direkte Folge einer Verschlechterung der Leberfunktion. In der klassischen Studie von Conn wurden bei 80% der Fälle auslösende Faktoren wie eine gastrointestinale Blutung, eine diätetische Eiweißbelastung, eine hypokaliämische Alkalose, Infektionen, Verstopfung, Hypoxie oder die Gabe von Sedativa und Tranquilizern gefunden (Tab. 2). Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose sind besonders sensitiv für die inhibitorischen Effekte von Benzodiazepinen. Identifikation und Therapie der präzipitierenden Ursachen führen meist sehr bald zur Verbesserung der HE und sind daher die wichtigste therapeutische Maßnahme.

Therapien auf der Ammoniak-Hypothese basierend

Ein logisches Vorgehen zur Senkung des Blutammoniakspiegels ist die Reduktion ammoniagener Substrate aus dem Gastrointestinaltrakt. Dies kann durch verschiedene Therapien erreicht werden: Nicht metabolisierbare Disaccharide, Antibiotika und Probiotika modifizieren die Darmflora und reduzieren die intestinale Ammoniakproduktion. Weiters kann durch Verabreichung von Metaboliten des Harnstoffzyklus Ammoniak metabolisch entgiftet werden.

Modifikation der Darmflora

Lactulose und Lactitol: Synthetische Disaccharide können im Dünndarm nicht gespalten werden und werden von Bakterien im Kolon metabolisiert. Dabei entstehen kurzkettige Fettsäuren (Essigsäure, Milchsäure), die den pH-Wert im Kolon unter 5 senken. Im sauren Milieu entstehen Ammoniumionen, die kaum resorbiert werden. Die steigende Osmolarität wirkt kathartisch. Weiters wird die Kolonflora mit Reduktion Urease-produzierender Bakterien modifiziert. Lactulose und Lactitol werden nach wie vor als Basistherapie der HE verwendet. Bei ca. 70–80% der Patienten bessert sich die HE unter Lactulosegabe. Trotzdem ist die Evidenz für die Wirksamkeit umstritten. Ein Cochrane Review älterer Studien hat gezeigt, dass Lactulose effektiver als Placebo ist, aber keinen Effekt auf die Mortalität hat. Wenn nur die methodisch einwandfreien Studien analysiert wurden, unterschied sich die Änderung der HE durch Lactulose nicht von Placebo. In einer rezenten, randomisiert kontrollierten Studie verbesserte Lactulose bei Patienten mit MHE die Lebensqualität und die kognitiven Funktionen. In einer anderen Studie mit Patienten, die sich von einer Episode der HE erholt hatten, senkte eine Langzeittherapie mit Lactulose die Rezidivrate.
Die Dosis von Lactulose (45–90 g/d) wird individuell dem Bedarf des Patienten angepasst. Idealerweise sollte der Patient 2–3 weiche Stühle pro Tag haben. Überdosierung führt zu profusen Diarrhöen und kann über eine Hypokaliämie die HE verschlechtern. Lactuloseeinläufe (1–2 l 20% Lactulose) sind in kurzer Zeit effektiv und gehören zu den Primärmaßnahmen bei Patienten mit HE.

Reduktion der Proteinzufuhr: Es gibt keinerlei Evidenz, dass eine Reduktion der Eiweißzufuhr bei Patienten mit Zirrhose sinnvoll ist. Eine Ausnahme stellen die extrem seltenen Patienten mit nachgewiesener Eiweißintoleranz dar. Ansonsten soll die tägliche Proteinzufuhr wie bei gesunden Menschen etwa 0,8–1 g/kg betragen. Eine Reduktion der Proteinzufuhr führt zu einer negativen Stickstoffbilanz und erhöht die Mortalität. Patienten mit HE Grad III/IV werden üblicherweise parenteral ernährt, nach Besserung wird die orale Eiweißtoleranz titriert. Ist eine Reduktion der Eiweißzufuhr notwendig, so ist laktovegetabiles oder Fischeiweiß einer Fleischzufuhr vorzuziehen.

Hemmung der intestinalen Ammoniakproduktion durch Antibiotika: Die Hemmung Urease-produzierender Bakterien reduziert den anfallenden Ammoniak aus dem Darm. Schon seit Jahrzehnten wird hierzu Neomycin eingesetzt, obwohl bis heute kein wissenschaftlicher Beleg der Wirksamkeit vorliegt. Neuere Antibiotika wie Metronidazol, orales Vancomycin und Rifaximin kommen vermehrt zum Einsatz. Die Wirksamkeit von Rifaximin wurde vor Kurzem in einer randomisiert kontrollierten Studie belegt. Die untersuchte Dosis betrug 2 x 550 mg/Tag, aufgrund eigener Erfahrungen genügen allerdings niedrigere Dosen. Neben der Verhinderung von Rezidiven nach Episoden einer HE verbesserte Rifaximin die Lebensqualität sowie die Fahreigenschaften an einem Fahrsimulator. Zusätzlich zur Senkung des Ammoniakspiegels ist die Antibiose ein spezifischer Mechanismus, um Infektionen zu verhindern. Proinflammatorische Zytokine werden heute als wichtige Mediatoren der Einschränkung der Gehirnfunktion angenommen.

Andere Möglichkeiten der Modifikation der Darmflora: Probiotika, Präbiotika, Acarbose (ein Hemmer der α-Glykosidase, der in der Therapie des Diabetes mellitus eingesetzt wird) sowie fermentierbare Fasern können die HE bessern und die Blutammoniakkonzentration senken. Die Effekte wurden in kleinen Pilotstudien beschrieben, adäquate kontrollierte Studien sind notwendig.

Stimulation der metabolischen Ammoniakentgiftung

Ammoniak wird im Harnstoffzyklus entgiftet, der entstehende Harnstoff wird renal ausgeschieden. Der Harnstoffzyklus ist eine spezifische Funktion der periportalen Hepatozyten. Bei der Leberzirrhose ist die Aktivität der Carbamoylphosphat-Synthetase sowie der Glutamin-Synthetase (die Schlüsselenzyme der Harnstoffsynthese und der Glutaminsynthese – der alternativen Ammoniakbindung) erniedrigt, sodass die Ammoniakentgiftung vermindert ist und es zur Hyperammonämie kommt. So lange aber diese Enzyme funktionell sind, kann die Harnstoffsynthese pharmakologisch gesteigert werden. Ornithin-Aspartat ist ein Aktivator der Carbamoylphosphat-Synthetase und der Ornithin-Carbamoyl-Transferase und ist ein Substrat für die Ureagenese. Ornithin (via a-Ketoglutarat) und Aspartat steigern die Ammoniakentgiftung über Stimulierung der Glutaminsynthese. Mehrere kontrollierte Studien belegen den Benefit der intravenösen Gabe von Ornithin- Aspartat gegenüber Placebo bei Patienten mit manifester HE. Die übliche Dosierung beträgt 20 g über 4 Stunden infundiert (bei Koma bis zu 2-mal täglich). Die Wirksamkeit der oralen Gabe von Ornithin-Aspartat (3 x 6 g/d) ist weniger gut dokumentiert. Insbesondere bei der minimalen HE fehlen kontrollierte Studien. Unkontrollierte Fallserien zeigen aber eine Besserung der Lebensqualität. Ornithin-Aspartat ist bei akutem Leberversagen wirkungslos, vermutlich weil funktionell intakte Leberzellen zur Metabolisierung fehlen.
Eine andere Möglichkeit zur metabolischen Ammoniakentgiftung ist die Gabe von Natrium-Benzoat. Hierbei kommt es zu einer Bindung von Glycin und es entsteht Hippurat, das renal ausgeschieden wird. Diese Therapie wird in Europa nicht angewandt.

Therapien auf der „falschen Neurotransmitter“-Hypothese basierend

In dieser Hypothese wird angenommen, dass durch eine Änderung der Relation von verzweigt-kettigen und aromatischen Aminosäuren im Blut vermehrt Phenylalanin ins Gehirn aufgenommen wird, wo es u.a. zur Synthese von falsch-dopaminergen Neurotransmittern wie Octopamin kommt. Das Ziel einer Therapie ist, dies durch Anhebung der Konzentration der verzweigt-kettigen Aminosäuren zu verhindern. Diese Hypothese ist allerdings umstritten. Mehrere kontrollierte Studien in den 1980er-Jahren haben diesen Therapieansatz untersucht. Die Datenlage für die intravenöse Gabe von verzweigt-kettigen Aminosäuren oder von Aminosäuregemischen mit erhöhtem Anteil an verzweigt-kettigen Aminosäuren ist inkonsistent. Diese Therapie wird daher heute kaum mehr eingesetzt.
Ebenfalls ungeklärt ist der Benefit der oralen Supplementation der Diät mit verzweigt-kettigen Aminosäuren. Die einzige sinnvolle Anwendung ist bei Patienten mit nachgewiesener Eiweißunverträglichkeit gegeben. Durch Gabe von 20–60 g verzweigt-kettiger Aminosäuren/Tag konnte die Eiweißzufuhr ohne Verschlechterung der HE bis auf 80 g gesteigert werden.

Therapien auf der GABA-Hypothese basierend

In der GABA-Hypothese wird angenommen, dass bei Leberversagen das inhibitorische GABAerge Neurotransmittersystem aktiviert ist. Der GABA-Rezeptorkomplex besteht aus Bindungsstellen für GABA, Barbiturate und Benzodiazepine. Ziel der Therapie ist es, die inhibitorische Aktivität pharmakologisch durch Benzodiazepin- Antagonisten zu beeinflussen.
Der Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil wurde in mehreren randomisiert kontrollierten Studien untersucht. Diese Studien zeigen, dass Flumazenil (1–5 mg i.v.) die HE bei mehr als der Hälfte der Patienten bessert, dass diese Besserung aber nur kurze Zeit anhält. Deshalb hat sich Flumazenil nicht als Therapiestandard durchgesetzt. Hilfreich ist Flumazenil bei Patienten, die mit Benzodiazepinen behandelt wurden (z.B. Sedierung vor Gastroskopie aufgrund einer Varizenblutung). Verschiedene andere Therapien wurden an kleinen Patientenzahlen untersucht, wie Zinksubstitution, Gabe von L-Carnitin oder spezifische Antagonisten für Neurotransmitter (Serotonin, Glutamat, Opiate). Diese Substanzen werden aber in der Routine nicht eingesetzt.

Therapieempfehlungen (Tab. 3)

Akute HE bei Patienten mit Leberzirrhose

Die erste therapeutische Maßnahme ist ein Einlauf mit Lactulose oder Mannit, eine i.v.-Glukosezufuhr (1–2 l 5% Glukose) und die Korrektur bzw. Behandlung der auslösenden oder aggravierenden Faktoren (Tab. 2). Solange der Patient bewusstlos ist, muss auf eine orale Nahrungszufuhr verzichtet werden. Unter dieser Therapie bessert sich die HE bei etwa 75% aller Patienten innerhalb eines Tages. Sobald eine orale Nahrungszufuhr möglich ist, wird mit einer proteinarmen Ernährung begonnen und die Eiweißtoleranz ermittelt. Gleichzeitig wird eine Behandlung mit Lactulose oder Rifaximin begonnen. Tritt innerhalb eines Tages keine Besserung ein, soll mit einer parenteralen Ernährung mit modifizierten Aminosäurelösungen (0,5–1,2 g/Tag/kg KG) begonnen und diese so lange fortgesetzt werden, bis die orale Ernährung des Patienten möglich ist. Eine Alternative zur parenteralen Ernährung ist die Sondenernährung.

Langzeitbehandlung nach einer akuten HE

Es gibt keine generellen Empfehlungen zur Langzeittherapie von Patienten mit Leberzirrhose nach einer akuten Episode einer HE, die sich auf eindeutige Daten in der Literatur stützen. Bei gutem Therapieerfolg kann die Behandlung mit Lactulose und/oder Neomycin über längere Zeit weitergeführt werden. Bleibt der Patient symptomfrei, kann nach 3 Monaten die medikamentöse Therapie beendet werden. Bei neuerlicher Verschlechterung ist eine lang andauernde Therapie mit Lactulose oder Rifaximin angezeigt. Dieses Vorgehen hat sich aus empirischen Gründen eingebürgert, bedarf aber einer kritischen Bewertung hinsichtlich der Kosten und der Sicherheit. Bei dokumentierter Proteinintoleranz (< 40 g/d) ist die zusätzliche Gabe von Formeldiäten mit verzweigt-kettigen Aminosäuren angezeigt. In Einzelfällen können Benzoat, Bromocriptin oder Benzodiazepin-Antagonisten eingesetzt werden.

Persistierende und therapierefraktäre HE

Bei diesen Patienten ist eine Kombination aller verfügbaren Therapiemaßnahmen sinnvoll. Generelle Therapierichtlinien gibt es nicht. Bei Patienten mit therapierefraktärer HE sollte eine Lebertransplantation erwogen werden. Neben den üblichen Kontraindikationen für eine Lebertransplantation ist vonseiten des Gehirns die mögliche Reversibilität der Symptome entscheidend. Im Allgemeinen gibt es kein verlässliches Kriterium für die Reversibilität einer Hirnfunktionsstörung bei Leberkrankheiten. Bei bestehenden ausgeprägten Hirnatrophien sollte jedoch von einer Lebertransplantation Abstand genommen werden. Besonders schwierig ist die Beurteilung der Reversibilität alkoholbedingter Störungen des zentralen Nervensystems. Hier ist eine Beobachtung über mindestens 3 Monate unter adäquaten therapeutischen Maßnahmen notwendig.

Minimale HE

Der Krankheitswert der minimalen HE (MHE) ist umstritten und der Wert pharmakologischer Maßnahmen unbekannt. Die MHE wird nur durch psychometrische Tests erfasst. Die klinische Bedeutung abnormer psychometrischer Tests ist unbekannt. Für die tägliche Praxis ist es nicht notwendig, Patienten mit Testbögen, die von Firmen zur Verfügung gestellt werden, zu testen. Asymptomatische Patienten mit abnormen psychometrischen Befunden sollten nur im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.

Univ.-Prof. Dr. Peter Ferenci
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien