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Apotheker Krone 17/11

Psoriasis: Herausforderung Langzeittherapie

Der meist frühe Krankheitsbeginn, der chronische Verlauf und das stigmatisierende Erscheinungsbild der Psoriasis vulgaris stellen hohe Anforderungen an ein erfolgreiches Behandlungskonzept.

Psoriasis vulgaris ist eine immun mediierte, entzündliche Erkrankung, die sich in erster Linie an der Haut manifestiert. Die Prävalenz liegt zwischen 1 und 3%. In Deutschland wurde in einer epidemiologischen Studie für das Jahr 2005 eine Prävalenz von 2,5% ermittelt, wobei allerdings nur Patienten erfasst wurden, die aufgrund der Psoriasis in ärztlicher Behandlung waren. Die Psoriasis verläuft meist chronisch rezidivierend. 60 bis 70% der Betroffenen erkranken vor dem 30. Lebensjahr. Die klinischen Manifestationsformen der Psoriasis vulgarissind vielfältig. Am häufigsten tritt sie unter dem Bild der Plaque-Psoriasis mit schuppenden, erythematösen Plaques an den Prädilektionsstellen Knie, Ellbogen und Sakralregion auf. Das klinische Bild sowie Ausdehnung, Dauer und Verlauf können jedoch sehr unterschiedlich sein und reichen von der chronisch-stationären Plaque-Psoriasis über die Psoriasis inversa bis hin zur palmoplantaren Psoriasis und Verlaufsformen mit Gelenk-und Nagelbeteiligung.

Spärliche Daten

Kontrollierte Daten zur Langzeittherapie der Psoriasis sind leider spärlich. Nationale und internationale Behandlungsrichtlinien empfehlen ein „stufenweises“ Vorgehen, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Beurteilt wird der Schweregrad nach Ausdehnung und Stärke des Hautbefalls. Zunehmend wird auch die Beeinträchtigung der Lebensqualität in diese Beurteilung mit einbezogen.

Topische Therapien

Bei leichten Erkrankungsformen kommen topische Therapien mit Klasse-III- und -IV-Steroiden, Vitamin-D-Präparaten, Dithranol und Tazaroten zum Einsatz. Ein Kombinationspräparat aus Calcipotriol und Betamethason war in mehreren klinischen Studien der Therapie mit Monopräparaten überlegen und in einer Langzeitstudie über 52 Wochen sicher und gut verträglich.

Lichttherapien

Lichttherapien mit UVB und Photochemotherapien (PUVA-Therapie) waren über lange Zeit die erste Therapiewahl bei mittelschweren und schweren Formen der Psoriasis vulgaris, da sie bei kurzfristiger Anwendung sicher und sehr effektiv sind. Argumente gegen eine langfristige Behandlung sind ein hoher Zeitaufwand mit drei bis vier Bestrahlungen pro Woche, vorzeitige Hautalterung und im Falle der oralen PUVA-Therapie ein dosisabhängiges karzinogenes Risiko. Während sich in einer großen Patientenkohorte nach mehr als 100 UVB-Bestrahlungen innerhalb einer Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren kein Hinweis auf ein erhöhtes Auftreten von Plattenepithelkarzinomen der Haut zeigte, ist dieses Risiko bei oraler PUVA-Therapie in Abhängigkeit von der Kumulativdosis erhöht. Vortherapien mit PUVA erhöhendas Risiko für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen vor allem bei jenen Patienten, die Cyclosporin erhalten; diese Therapie ist daher obsolet. Die Daten zum Melanomrisiko durch Langzeit-PUVA-Behandlungen sind kontroversiell und zeigen mit Ausnahme einer Studie keinen Zusammenhang zwischen PUVA-Therapie und einer erhöhten Inzidenz von Melanomen. Laut europäischen Richtlinien werden Phototherapien, präferenziell UVB-Therapien, zur Induktionstherapie der mittelschweren und schweren Psoriasis empfohlen, während sie für die Langzeitbehandlung als ungeeignet eingestuft werden.

Konventionelle Systemtherapien

Cyclosporin: Von den so genannten „konventionellen“ Systemtherapien zur Behandlung der mittelschweren und schweren Psoriasis ist Cyclosporin aufgrund seines Nebenwirkungsprofils zur Langzeitbehandlung nur eingeschränkt geeignet. Die systemische Therapie mit Cyclosporinist rasch und gut wirksam. Allerdings korreliert die Behandlungsdauer mit dem Auftreten einer meist irreversiblen Nephropathie. Eine arterielle Hypertonie ist eine weitere, häufige Nebenwirkung, die der Nephropathieoft vorangeht. Bei Langzeitbehandlung mit Cyclosporinsollen daher eine Dosis von maximal 3 mg/kg KG und eine Behandlungsdauer von zwei Jahren nicht überschritten werden. Fumarsäureester sind in der Langzeitanwendung gut wirksam und sicher. In einer klinischen Studie wurden hierzu Sicherheitsdaten über einen Zeitraum von bis zu 14 Jahren erhoben. Nebenwirkungen, vor allem gastrointestinale Beschwerden und Flush-Symptomatik, sind häufig und führen mitunter zum Therapieabbruch. Methotrexat wird seit Jahrzehnten in der Systemtherapie der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis eingesetzt. Kontrollierte Studiendaten zur Langzeitbehandlungfehlen allerdings. Der häufigste limitierende Faktor in der Langzeitanwendung ist die hepatotoxische Wirkungvon Methotrexat. Daher sind die Überwachung der Kumulativdosis sowie engmaschige Kontrollen der Leberfunktion durch serologische Tests und bildgebende Verfahren erforderlich. Die Durchführung einer Leberbiopsie vor bzw. während einer Therapie mit Methotrexat sollte nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen.

Biologika 

Die Einführung der Biologika in der Psoriasis-Therapie hat sowohl das Therapiespektrum als auch das Verständnis für die Erkrankung erweitert und verändert. Erstmals wurden große, kontrollierte, prospektive klinische Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser neuen Substanzen durchgeführt. Biologika, die EU-weit in der Indikation Psoriasiszum Einsatz kommen, umfassen die Tumornekrosefaktoralpha (TNF-a) blockierenden Medikamente Infliximab,Adalimumab und Etanercept sowie den Anti-IL-12/IL-23-Antikörper Ustekinumab. So erfolgreich und gut dokumentiert die Wirkung und die Sicherheitsaspekte der Biologikaim kurz- und mittelfristigen Einsatz sind, bleibt dennoch die Frage nach Sicherheit und Wirksamkeit im Langzeitmanagement offen. Die Zulassungszeiträume in der Indikation Psoriasis liegen zwischen sieben Jahren (Etanercept;EMEA-Zulassung 2004) und zwei Jahren (Ustekinumab;EMEA-Zulassung 2009). Für diese Zeiträume scheinen die klinischen Daten viel versprechend.
Neben einem erhöhten Infektionsrisiko standen vor allem Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Malignomrisikos im Vordergrund. Nach derzeitigem Wissensstand und Auswertung großer Biologika-Register scheint dieses Risiko allerdings nicht gegeben zu sein. Interessanterweise hat sich gezeigt,dass die Psoriasis selbst, ähnlich wie die rheumatoide Arthritis, mit einem erhöhten Lymphomrisiko einhergeht.
Offene Fragen: Ob Vortherapien wie PUVA oder Cyclosporinein mögliches erhöhtes karzinogenes Risiko in der Langzeitbehandlung mit Biologika bewirken, ist zurzeit ungeklärt. Ebenso offen ist die Frage, ob und wie sich eine jahrzehntelange, mitunter lebenslange kontinuierliche Biologika-Therapie, wie sie mit Infliximab, Adalimumab und Ustekinumab vorgesehen ist, auf die genannten Sicherheitsbedenken auswirkt.
Erhaltungstherapie: Ein weiterer Aspekt ist die Frage nach der Compliance zur Weiterführung einer Therapie bei Patienten, die klinisch erscheinungsfrei sind. Etanercept, dasin der Indikation Psoriasis zur Intervallbehandlung zugelassen ist, trägt dieser Überlegung Rechnung. Studiendatenzeigen, dass bei Patienten mit initial gutem Ansprechen nach Therapiepausen bei neuerlicher Gabe eine vergleichbargute Wirksamkeit zu erwarten ist. In einer rezenten Studie war Adalimumab bei Patienten nach einer 19-wöchigenTherapieunterbrechung in ähnlichem Maße wirksam wiebei kontinuierlicher Therapie über drei Jahre. In dieser Studie war ein PASI 50 oder weniger mit einem verminderten Ansprechen nach Therapiepause assoziiert. Allerdings war das klinische Ansprechen unabhängig vom Auftreten von Antikörpern gegen Adalimumab.
Wirkverlust verhindern: Das Phänomen des Wirkverlusts wird in der klinischen Praxis bei allen Präparaten bei einem geringen Teil der Patienten beobachtet. In einer Studie bei Patienten mit Morbus Crohn unter Infliximab-Therapiekonnte gezeigt werden, dass die Kombination mit niedrig dosiertem Methotrexat die Entstehung von Anti-Infliximab-Antikörpern vermindert und dass dies mit einem verbesserten klinischen Ansprechen verbunden ist. Bislang fehlen prospektive klinische Studien, die der Frage nachgehen, ob bei Psoriasis eine begleitende immunsuppressive Therapie langfristig einen möglichen Wirkverlust verhindert oder ob in jedem Fall bei Wirkverlust ein Therapiewechsel notwendig ist.

Univ.-Prof. Dr. Elisabeth Riedl
Abteilung für Allgemeine Dermatologie, Universitätsklinik für Dermatologie, Wien

Redaktion: Hannelore Mezei