Warum Antiadiposita in der Diabetestherapie?

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Diabetes Forum 02/08

Warum Antiadiposita in der Diabetestherapie?

Wir stehen vor einem Paradigmenwechsel in der Diabetologie: Sowohl in der Prävention als auch in der Therapie des Typ-2-Diabetes rückt die viszerale Adipositas und damit auch die Gewichtskontrolle immer mehr in den Vordergrund.

Vor einigen Jahren wurde noch belächelt, wer Antiadiposita in der Diabetestherapie befürwortet hat. Glukose-Senkung war die Devise - ohne Rücksicht auf andere Risikofaktoren wie eben das Gewicht. Die Tatsache, dass das „metabolische Syndrom" zentral durch Gewicht und insbesondere das viszerale Fett, den „Bauch", getriggert wird, war zwar bekannt, Therapiemöglichkeiten aus diesem Bereich wurden aber als utopisch und - wenn schon erreichbar - als nicht so relevant betrachtet. Unterstützt wurde das ganze durch Experten, die im Insulin allein das Heilmittel für den Diabetiker sahen und dies daher unkritisch anpriesen. Zweifelsfrei werden bei uns nach wie vor noch viele Patienten zu spät insulinisiert, aber insbesondere in früheren Diabetesphasen scheint es Alternativen wie Bewegung, Gewichtssenkung und andere Formen der Lebensstiltherapie zu geben. Die Sozialversicherung in Österreich ist den oben genannten Experten gerne gefolgt und hat sogar eine Verordnung erlassen, welche „die Erstattung von Medikamenten mit dem Ziel der Gewichtsreduktion" nicht erlaubt - leider, beim Diabetiker ebenso wie beim Nichtdiabetiker. Wir wollen im Folgenden Orlistat, Sibutramin und Rimonabant und ihre Möglichkeiten besprechen. GLP-Agonisten wie Exenatid und Liraglutid als „intermediäre Substanzen" sowie Antidiabetika mit etwas geringerem Potenzial in der Gewichtsreduktion bzw. Gewichtsneutralität (Acarbose, Metformin, DPP-IV-Inhibitoren) - sollten an anderer Stelle diskutiert werden.

Pathophysiologische Hintergründe und möglicher Benefit

Die Fettzelle steht an prominenter Stelle in der Triggerung von klassischen Risikofaktoren und in der Induktion neuerer Risikofaktoren wie Inflammationsmarker und Adipokinen. So ist es nicht überraschend, dass eine Gewichtsreduktion von 5-25 kg bei übergewichtigen Diabetikern den kombinierten Endpunkt kardiovaskuläre Erkrankung und diabetesassoziierte Mortalität um 28% (RR = 0,72; 95%-KI: 0,63-0,82), die Gesamtmortalität um 25% (RR = 0,75; 0,67-0,84) senken kann, wie in einer Studie von Williamson et al. (Diabetes Care 2000) gezeigt wurde. Der beste Effekt trat bei einer Gewichtsreduktion um 10-15 kg auf, was mit Hilfe eines Programms unter Einschluss von Ernährungs- und Bewegungsschulung, Verhaltenstherapie und Antiadiposita durchaus erreichbar erscheint.
Jede Senkung der Fettmasse muss also zu Verbesserungen im gesamten Profil führen: Das günstige Adiponektin nimmt zu, andere Adipokine mit nachteiligen Wirkungen nehmen ab. Die wichtigsten hiervon sind in Abb. 1 dargestellt.

Orlistat

Orlistat oder Tetrahydrolipstatin ist der erste im Darm (peripher) wirksame Fettaufnahmehemmer, der pharmakologisch effektiv die Fettresorption senkt. Orlistat hemmt die intestinale Triglyzeridlipase und senkt so die gastrointestinale Fettspaltung dosisabhängig um etwa 30%, wodurch die Fettabsorption auch bei fettarmer Kost vermindert wird. Diätetisch wird bei gleichzeitiger Gabe von Orlistat für eine Fettzufuhr von 30% der Gesamtkalorienmenge angestrebt, jedenfalls aber weniger als 75 g/Tag. Anfangs wurde - aus einem falschen Verständnis heraus - begleitend inadäquat fettreich dazu gegessen, was nicht nur zu Nebenwirkungen führte, sondern auch durch fehlenden Therapieerfolg begleitet war.

Klinische Effekte der Orlistat-Therapie: Orlistat hat in allen Studien zu einer signifikanten Senkung des Körpergewichtes beigetragen. Zudem werden mit Orlistat signifikante Verbesserungen der Blutfette erreicht. Dieser Effekt ist teilweise gewichtsunabhängig.
Schon frühe Studien deuteten auch die Effizienz von Orlistat bei Glukosetoleranzstörungen und Diabetes an: Der Nüchternblutzucker wurde ebenso gesenkt wie Nüchterninsulinspiegel, auch ohne Gewichtsreduktion. Eine sehr interessante kleine Studie verwendete dabei den Ansatz einer isokalorischen Diät bei Probanden. Dabei verbesserte sich die Insulinsensitivität in der Orlistat-Gruppe innerhalb von 3 Monaten um 42% (p < 0,05), während sie unter Placebo tendenziell schlechter wurde (-11%; n. s.) - ein Beleg für die Hypothese, dass eine Verminderung des Fettflusses auch eine Verbesserung der Insulinresistenz bewirken könnte.
Orlistat kann auch prospektiv die Entwicklung des Typ-2-Diabetes beim Adipösen hintanhalten. In der XENDOS-Studie (Abb. 2) untersuchte man die Wahrscheinlichkeit einer Diabetesmanifestation bei Patienten mit einem initialen Body Mass Index (BMI) von über 37 kg/m2 über einen Zeitraum von 4 Jahren, wobei berücksichtigt werden muss, dass nur 21 % der Patienten zu Beginn eine gestörte Glukosetoleranz (IGT) aufwiesen. Dabei war der Gewichtsunterschied zwischen Lebensstiltherapie ± Orlistat moderat (nicht dargestellt), daher wohl auch die Eigenwirkung der Substanz sehr wichtig.

Antidiabetisches Potenzial von Orlistat: Schon lange werden - fast unbemerkt von der medizinischen Fachpresse - auch Daten zur Wirksamkeit einer Diabetestherapie mit Orlistat erhoben. Erschwert wird die Beurteilung dieser Daten durch den Umstand, dass in den meisten Studien sehr amerikanische Strategien der kombinierten Behandlung von Adipositas und Blutzucker gewählt wurden. So war das Hauptziel stets, die Blutzuckereinstellung zu jeder Zeit optimal zu halten. Dies führte in den entsprechenden Studien - vor allem wenn Insulin und Sulfonylharnstoffe (SH) als Background-Medikation eingesetzt wurden - einerseits zu zögerlicher Insulin - und SH-Senkung und anderseits auch zu verzögerter und verzettelter Intensivierung der Diät. Die in Abb. 3 gezeigten Daten bei Background-Metformin-Therapie belegen aber die Wirksamkeit an der Stelle, an der die neuesten Diabetes-Guidelines auch Orlistat sehen müssten - wenn es endlich auch als Antidiabetikum betrachtet würde.
Der Placebo-bereinigte Summeneffekt von Orlistat bei gemischtem Background aller antidiabetischen Therapien beträgt auf das Gewicht minus 3,8-6,2%, auf das LDL-Cholesterin minus 2,8-9,1% und auf den HbA1c-Wert minus 0,62-0,75 Prozentpunkte.

Sibutramin

Sibutramin ist ein zunächst als Antidepressivum entwickelter Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor (SNRI), der aber trotz einer gewissen Stimmungsverbesserung nicht ausreichend antidepressiv wirksam ist, dafür aber appetitmindernd wirkt. Sibutramin hat - wie alle zentral angreifenden Substanzen - entsprechende Nebenwirkungen, die bei Auftreten zum Absetzen der Therapie führen können, ist ansonsten aber gut nutzbar. Über Sibutramin gibt es ebenso gute Studien bei Typ-2-Diabetes wie für Orlistat, auch wenn die Frage nach der langfristigen kardiovaskulären Sicherheit der Substanz noch nicht eindeutig beantwortet ist, vor allem bei Nicht-Respondern der Gewichtsreduktion. Eine bald zum Abschluss gelangende klinische Endpunkt-Studie (SCOUT) wird hierzu Antworten geben.
Die Sibutramin-vermittelte Gewichtsreduktion ist bei diätetisch behandelten Diabetikern ebenso wie bei mit Metformin und SH behandelten Patienten gut dokumentiert. Wichtig ist bei Sibutramin, dass im Gegensatz zu Orlistat für den metabolischen Erfolg immer auch eine Gewichtsreduktion erforderlich ist - dieser ist dafür dann manchmal umso erfreulicher. Entsprechend werden gute HbA1c-Ergebnisse besonders dann beobachtet, wenn auch eine 10%ige Gewichtsreduktion erreicht wird (1,79% vs. 0,6% bei Placebo).

Tipp: Wichtig wäre es, wie bei jeder risikosenkenden Therapie die gewichtsreduzierenden Medikamente dauerhaft weiterzugeben (für Orlistat gibt es publizierte Daten über bis zu 4 Jahren, für Sibutramin über bis zu 2 Jahren) -letztlich auch, um den erreichten Erfolg zu halten. Antihypertensiva sollen ja auch nicht abgesetzt werden, wenn der Erfolg einer Blutdrucksenkung eintritt.

Rimonabant

Die neueste und inzwischen eigentlich schon am besten studierte Substanz zur Gewichtsreduktion und Diabeteseinstellung ist Rimonabant, ein Cannabinoid-(CB1-)Rezeptorantagonist. Mehr noch als für die anderen Substanzen ist bekannt, dass die Substanz 50% ihrer Wirkungen gewichtsunabhängig entfaltet (Rimonabant in Obesify-Studienprogramm, nicht dargestellt). Die Risikoparameter des metabolischen Syndroms (Gewicht, Bauchumfang, Blutzucker, HDL-C und Triglyzeride) werden alle günstig beeinflusst, wobei die Effekte insgesamt etwas deutlicher ausfallen als bei den erstgenannten Substanzen Orlistat und Sibutramin, die Nebenwirkungsraten sind aber ebenso etwas höher, vor allem was depressive Symptome und Ängste betrifft (Abb. 4). Die SERENADE-Studie (Rosenstock et al., IDF Congress, Cape Town 2006) war die erste Studie mit Rimonabant, die über 6 Monate den Effekt auf das HbA1c als Hauptzielparameter untersucht hat. Das HbA1c der Gesamtgruppe lag zu Studienbeginn bei 7,9%, am Studienende bei 7,1% (Placebo: 7,6%). Bei Patienten mit einem HbA1c über 8,5% war der Effekt noch deutlich stärker ausgeprägt, mit einer Senkung von durchschnittlich 8,9% auf 7,0% (Placebo: auf 8,3%). Da ein HbA1c-Wert unter 7% hauptsächlich auf postprandialen Werten beruht, ist die bei beiden Auswertungen gefundene Limitierung an dieser Grenze nicht überraschend. 

Univ.-Prof. Dr. Hermann Toplak
Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz