Mischinsuline für die Behandlung des Typ-2-Diabetes

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Diabetes Forum 03/10

Mischinsuline für die Behandlung des Typ-2-Diabetes

Insulinstrategien im Vergleich

Eine gut geplante, monitierte und individualisierte Behandlung mit Mischinsulinen stellt im Armamentarium der Insulintherapien ein durchgängiges und evidenzbasiertes Konzept dar, mit dem Patienten, die eine prandiale und basale Substitution benötigen, auf relativ einfache Art und Weise ihre Therapieziele erreichen können. Dies ist bei einem beträchtlichen Anteil bereits mit einer einmal täglichen Applikation realisierbar.

Grundsätzlich stehen für die initiale Insulinisierung von Patienten mit Typ-2-Diabetes nach dem Ausschöpfen der oralen antidiabetischen Therapie mehrere Strategien zur Verfügung: einerseits der Start mit einem Verzögerungsinsulin (in erster Linie abends) zusätzlich zu den bestehenden Therapien mit oralen Antidiabetika (OAD) - die so genannte basalunterstützte orale Therapie.
Andererseits die prandiale Gabe von unverzögertem Bolusinsulin zu einer oder mehreren Hauptmahlzeiten (siehe den Beitrag ab Seite 14 in diesem Heft). Auch die Kombination von prandialer und basaler Insulintherapie in Form einer Basis-Bolus-Therapie wäre, wenn auch für die meisten Patienten sicherlich inadäquat, als initiale Insulintherapie denkbar. Und last, but not least, der Therapiestart mit einem Mischinsulin (Tab. 1 listet die derzeit in Österreich verfügbaren Mischinsuline auf). Letztere soll im Folgenden in ihren Vor- und Nachteilen betrachtet werden.

Anforderungen an eine initiale Insulintherapie

Um Pro und Contra einzelner Therapiestrategien zu beleuchten, muss vorab festgehalten werden, welche Anforderungen an eine initiale Insulintherapie für Typ-2-Diabetiker gestellt werden sollten. Ein solches Anforderungsprofil ist sicherlich einer gewissen Subjektivität unterworfen, sollte meines Erachtens aber jedenfalls folgende Ansprüche erfüllen:

• Die initiale Therapie sollte einen niederschwelligen Therapiebeginn für den betroffenen Patienten ermöglichen.
• Wenn die Therapie intensiviert werden muss, sollte dies im Rahmen eines durchgängigen Konzeptes möglich sein.
• Die Therapie erlaubt einen Treat-to-Target-Zugang.
• Die Therapie erfasst als Target sowohl den Nüchternblutzucker wie auch den postprandialen Blutzucker.
• Die Therapie ist mit einem möglichst geringen Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme vergesellschaftet.

Niederschwelliger Therapiebeginn mit Mischinsulinen

Unter einem niederschwelligen Therapiebeginn ist zu verstehen, dass der Patient mit möglichst geringem Aufwand in eine Insulintherapie einsteigen kann. Das bedeutet im optimalen Fall die einmal tägliche Applikation eines Insulins und, daraus resultierend, die einmal tägliche Blutzuckerkontrolle zur Dosisanpassung der Insulintherapie. In unserer bisherigen Wahrnehmung ist dies die Domäne der BOT mit entweder einem NPH-Insulin oder aber einem langwirksamen Analogon, während Mischinsuline sehr häufig initial bereits zweimal täglich (Frühstück und Abendessen) appliziert werden. In einer rezenten Studie mit 469 Patienten, die mit OAD nicht ausreichend kontrolliert waren (HbA_1c 8,5%), wurde nun verglichen, ob zusätzlich zu den OAD die initiale Therapie mit einem langwirksamen Analogon abends (Insulin glargin, Lantus^®) der einmaligen Gabe eines Mischinsulins (BiAspart 30, NovoMix^® 30) zum Abendessen überlegen ist (Strojek et al., Curr Med Res Opin 2009). Interessanterweise war das einmal täglich applizierte Mischinsulin dem Basisinsulin im Hinblick auf die Reduktion des HbA_1c sogar überlegen (-1,41 vs. -1,25 Prozentpunkte; p = 0,029). Rund 45% der Patienten erreichten in beiden Gruppen ein HbA1c < 7,0%. Diese Studie zeigt sehr gut, dass ein niederschwelliger, einzeitiger Therapiebeginn mit einem Mischinsulin möglich ist.

Mischinsuline in einem durchgängigen Therapiekonzept

Die Durchgängigkeit eines Therapiekonzeptes mit Insulin spielt dann eine Rolle, wenn zu erwarten ist, dass der Patient nach der initialen Insulinisierung im Verlauf der Erkrankung eine Intensivierung der Therapie benötigt. Durchgängig würde bedeuten, dass die Patienten längere Zeit mit einem Insulintyp und einem Pen sowie mit möglichst wenig Applikationen pro Tag auskommen. In der 1-2-3-Studie wurde dies für BiAspart 30 demonstriert (Garber et al., Diabetes Obes Metab 2005): 100 Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA_1c 8,6%) wurden initial mit BiAspart 30 abends behandelt, bei Nichterreichen des Therapiezieles wurde nach 16 Wochen eine morgendliche Dosis hinzugefügt, wiederum 16 Wochen später wurde die Therapie nach Notwendigkeit um eine dritte Insulinapplikation mittags ergänzt. Ab einer zweizeitigen Behandlung wurden dabei die insulinotropen OAD abgesetzt. Ein HbA_1c von < 7,0% konnten mit dieser Strategie 41% der Patienten mit einer einzeitigen Therapie erreichen, weitere 29% erreichten dies mit der zweimaligen Applikation sowie weitere 7% durch die Intensivierung der Therapie auf eine dreimalige Applikation. Somit konnten 77% der Patienten mit einer - bedarfsgerecht adaptierten - ein- bis dreizeitigen Therapie mit einem Insulintyp ein adäquates HbA_1c erreichen.

Treat to Target mit Mischinsulinen

Das „Treat to target"-Konzept wurde eigentlich im Rahmen von BOT-Strategien in der Insulinbehandlung des Typ-2-Diabetes etabliert. Darunter ist zu verstehen, dass der Patient selbst seinen Blutzucker in strukturierter Form misst und seine Insulindosis selbst auf Basis eines individuellen Blutzuckerzieles anpasst. Dieses individuelle Ziel soll auf die für den Patienten spezifischen Umstände Rücksicht nehmen und wird daher keinesfalls immer auf ein HbA_1c < 6,5% abzielen. Bei einer einzeitigen Therapie mit abendlicher Insulinapplikation (Mischinsulin zum Abendessen oder Basisinsulin) wird der Nüchternblutzucker zur Steuerung der Therapie eingesetzt. Bei mehrmals täglicher Insulinapplikation kommen die präprandialen Blutzucker mittags und abends dazu. Tab. 2 zeigt die Messungen und Dosisadaptationen für die mehrzeitige Mischinsulintherapie. Auf Basis dieses Blutzuckerzieles passen die Patienten individuell und selbst ihre Insulindosierungen an (Tab. 3). Eine ganze Reihe von Studien, unter anderem die beiden oben angeführten, zeigen, dass dieses Konzept für Mischinsuline sehr gut möglich ist. Ein weiterer Vorteil des Treat-to-Target-Zuganges ist die Tatsache, dass bei initialer Insulinisierung nicht bereits der Insulinbedarf exakt geschätzt werden muss. Vielmehr kann mit einer niedrigen Dosis (z. B. 8 I.E.) begonnen werden. Die notwendige Anpassung auf die tatsächlich benötigte Dosis erfolgt dann wie oben beschrieben durch den Patienten.

Glukosekontrolle nüchtern und postprandial mit Mischinsulinen

In früheren Stadien des Diabetes dominiert die postprandiale Hyperglykämie, wohingegen der Blutzucker über Nacht noch ausreichend kontrolliert ist. Dies reflektiert die prandiale Sekretionsstörung. Nach längerer Krankheitsdauer wird dann auch eine nächtliche Hyperglykämie auf Basis eines (meist) relativen Insulinmangels und unsupprimierter hepatischer Glukoneogenese beobachtet. Da eine Behandlung mit Insulin bei Typ-2-Diabetikern meist erst in späteren Stadien der Erkrankung erfolgt, liegt auf der Hand, dass meist basaler und prandialer Insulinbedarf substituiert werden sollten. Ebenso liegt auf der Hand, dass Mischinsuline gemäß ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften dazu in der Lage sind.
Zur initialen Insulinisierung wird in den meisten Fällen ein Insulin mit einem schnellwirksamen Anteil von 25-30% herangezogen werden. Mit diesen Insulinen kann die Therapie dann auch intensiviert werden. Zeigt sich jedoch, dass nach Intensivierung der Therapie, trotz Kontrolle der prä-prandialen Blutzucker noch deutliche postprandiale Hyperglykämien bestehen und/oder aber das HbA_1c-Ziel nicht erreicht wird, sollte der Einsatz von Insulinen mit einem höheren schnellwirksamen Anteil von 50% bis (präferenziell) 70% in der Früh oder mittags erwogen werden. Basis für Therapieentscheidungen sollten dabei immer strukturierte Blutzuckertagesprofile sein, bei denen die Patienten vor und 2 Stunden nach den Hauptmahlzeiten den Blutzucker kontrollieren.
Ligthelm et al. (Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006) konnten zeigen, dass die dreimalige Gabe eines Mischinsulins mit einem auf den Body Mass Index abgestimmten Bolus-anteil zwischen 30% und 70% das HbA_1c gleich gut senkt (von 9,1% auf 7,8%) wie eine Basis-Bolus-Therapie. Die Verfügbarkeit unterschiedlicher Fixmischungen (Tab. 1) erlaubt daher eine effektive, individualisierte Insulintherapie mit Mischinsulinen.

Hypoglykämien und Gewichtszunahme

Hypoglykämien sind die bei weitem schwerwiegendste Nebenwirkung jeder Insulintherapie und schwere Hypoglykämien (mit Bedarf an Fremdhilfe) müssen absolut vermieden werden. Die 4-T-Studie (Holman et al., NEJM 2009), in der eine Mischinsulinstrategie mit einer BOT und einer prandialen Therapie zur initialen Insulinisierung über einen Zeitraum von 3 Jahren (die längste verfügbare Vergleichsstudie) verglichen wurde, zeigt, dass unmittelbar nach Einleiten der Therapie die Häufigkeit von Hypoglykämien mit der Menge an Bolusinsulin steigt. Das bedeutet, dass die Mischinsulintherapie zwischen der BOT und der prandialen Therapie liegt. Nach Intensivierung der Therapie im zweiten und dritten Jahr der Studie fand sich jedoch kein Unterschied zwischen den Therapiestrategien mehr. Für keine der Therapiestrategien wurde während der Studie eine schwere Hypoglykämie beobachtet. Eine Therapie mit Mischinsulinen ist daher auf Basis dieser Daten vergleichbar sicher wie andere Therapiestrategien. Eine Gewichtszunahme ist unter Insulintherapie grundsätzlich kaum zu vermeiden. Sie scheint in erster Linie eine Funktion der notwendigen Insulinmenge zu sein. So wurde in der Studie von Ligthelm et al. (s. o.) bei praktisch identischer Insulindosierung eine idente Gewichtszunahme unter der Therapie mit Mischinsulinen oder einer Basis-Bolus-Therapie beobachtet. In der 4-T-Studie wurde für Mischinsuline eine Gewichtszunahme beobachtet, welche geringer als bei einer Therapie mit prandialem Insulin, aber höher als unter BOT lag (Holman et al., NEJM 2009). Dieser Verlauf war ebenfalls übereinstimmend mit den verwendeten Insulindosierungen für die jeweiligen Therapieformen. Diese Tatsache spricht auch für den rechtzeitigen Einsatz von Insulin, da Therapieerfolge dann mit geringeren Insulindosierungen erreicht werden können. Ziel von Dosistitration und Patientenführung muss es sein, den bestmöglichen Therapieerfolg mit der geringstmöglichen Gewichtszunahme zu erreichen und zu verhindern, dass die Patienten im schlechtesten Falle ohne Verbesserung der Hyperglykämie an Gewicht zunehmen.

Limits der Therapie mit Mischinsulinen

Wie jede Therapiestrategie hat auch die Insulintherapie mit Mischinsulinen Limitierungen und stellt sicherlich kein „Kochrezept" für alle Patienten dar. Solche Limitierungen sind jedoch nicht auf Basis von klinischen Studien zu erkennen, sondern resultieren aus dem klinischen Alltag und den individuellen Ansprüchen an die Therapie für individuelle Patienten: Das beschriebene Konzept mit einem Start der Mischinsulintherapie zum Abendessen setzt natürlich voraus, dass der Patient auch tatsächlich zu Abend isst. Ebenso ist es notwendig, dass die Kohlehydratmenge zum Abendessen nicht zu gering ist, da sonst durch die Gefahr post-prandialer Hypoglykämien am späteren Abend kaum eine ausreichende Insulindosis zur Kontrolle des Nüchternblutzuckers erreicht werden kann. Ebenso kann es bei sehr ausgeprägter Insulinresistenz und dadurch hoher nächtlicher Glukoneogenese nicht möglich sein, mit einem Mischinsulin den Nüchternblutzucker zu kontrollieren, da dieses früher am Abend appliziert wird und die Menge durch den Bolusanteil und das Abendessen limitiert wird. Eine weitere Limitierung dieser Strategie findet sich bei Patienten mit sehr variabler Mahlzeitengestaltung im Hinblick auf Menge und Zeitpunkt. In diesem Fall bietet eine Mischinsulintherapie möglicherweise nicht die notwendige Flexibilität. Auch bei Patienten mit geringen postprandialen Blutzuckeranstiegen und damit sehr geringem prandialem Insulinbedarf ist eine Therapie mit Mischinsulinen mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht optimal.

Fazit

Eine gut geplante, monitierte und individualisierte Behandlung mit Mischinsulinen stellt im Armamentarium der Insulintherapien ein durchgängiges und evidenzbasiertes Konzept dar, mit dem Patienten, welche eine prandiale und basale Substitution benötigen, auf relativ einfache Art und Weise ihre Therapieziele erreichen können. Dies ist bei einem beträchtlichen Anteil bereits mit einer einmal täglichen Applikation realisierbar. 

Univ.-Prof. Dr. Thomas Wascher
1. Medizinische Abteilung, Hanuschkrankenhaus Wien

^{Weitere Literatur beim Verfasser}