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Diabetes Forum 05/10

Biomarker (1): Klinische Relevanz in der Diabetesprädiktion?

Die Suche nach neuen Biomarkern geht sowohl auf dem Sektor der Genetik als auch bei Zytokinen immer weiter in die Tiefe. Die derzeit bekannten „neuen“ Biomarker verbessern die Abschätzbarkeit des Diabetesrisikos auf Basis von Alter, Geschlecht und Body Mass Index aber nur unwesentlich.

Anhand der Parameter Alter, Geschlecht und Body Mass Index (BMI) lässt sich das Risiko für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mit einer Treffsicherheit von knapp 70% vorhersagen (Herder & Roden, Eur J Clin Invest 2010 [Epub ahead of print]). Durch Einbeziehung weiterer Messgrößen erhoffte man sich eine noch genauere Risikoabschätzung. Dies gilt im Besonderen für die Gruppe der „Biomarker“ – gemäß Definition des US-amerikanischen Gesundheitsinstituts (NIH) objektiv messbare Charakteristika, die als Indikatoren für normale biologische und pathologische Prozesse und ebenso für das Ansprechen auf eine therapeutische Intervention evaluiert sind. In diesem Sinne kommen molekulare Charakteristika (genetische, klassisch biochemische, proteomische/metabolomische) ebenso wie Befunde bildgebender Verfahren sowie funktionale Testergebnisse als Biomarker in Frage.

Genetische Marker

Die Suche nach einem genetischen Prädiktor für ein erhöhtes Diabetesrisiko verlief bisher enttäuschend. Wie unter anderem die Rotterdam Study (van Hoeck et al., Diabetes 2008) die GoDARTS-Studie (Lango et al., Diabetes 2008) und rezente Daten eines dänischen Kollektivs gezeigt haben, erhöht die Ergänzung der etablierten Risikofaktoren Alter, Geschlecht und BMI um eine zusätzlichen Evaluierung von bis zu 20 Genmutationen (Single nucleotide polymorphism; SNP) die Vorhersagekraft nur unwesentlich (Herder & Roden, Eur J Clin Invest 2010 [Epub ahead of print]). Die Treffsicherheit genetischer Scores für sich genommen liegt lediglich bei 50–60%, sodass ein relevanter klinischer Mehrwert derzeit nicht gegeben ist.
In genomweiten Assoziationsstudien wurden bislang 37 „Diabetogene“ identifiziert, die für die Diabetesprädiktion aber offenbar keine klinische Relevanz haben, zudem wird beispielsweise die Nüchternblutzuckerkontrolle durch andere Gene beeinflusst als die Betazellfunktion oder die Insulinsekretion. In den kommenden Jahren ist eine deutliche Ausweitung der mit der Diabetesentstehung assoziierbaren Genmarker zu erwarten. Eine große Metaanalyse von zwei großen Genforschungskonsortien (MAGIC, GIANT) illustriert den heutigen Umfang solcher Untersuchungen: Durch Kombination genomweiter Assoziationsdaten von 8.130 Patienten mit Typ-2-Diabetes und 38.987 Kontrollpersonen europäischer Abstammung und der Nachanalyse von weiteren 34.412 Fällen und 59.925 Kontrollen wurden 12 mit Typ-2-Diabetes assoziierte Genloci identifiziert, die sowohl die Betazellfunktion als auch die Insulinwirkung beeinflussen und außerdem in die Regulation des Zellzyklus involviert sein dürften (Voight et al., Nat Genet 2010).
Darüber hinaus könnte auch die Tatsache, dass Gene metabolische Eigenschaften determinieren, künftig klinische Bedeutung erlangen. So weiß man aus der skandinavischen Botnia Prospective Study (Lyssenko et al., NEJM 2008), dass bei Personen mit mehr Risikoallelen nicht nur von Beginn an die Insulinsekretion erniedrigt ist, sondern dass diese Personen auch einen erhöhten Insulinbedarf schlechter kompensieren können (Abb. 1). Auch der bei Verwandten von Typ-2-Diabetikern beobachtbare niedrigere muskuläre Energieumsatz im Zusammenhang mit Störungen der mitochondrialen Funktion lässt sich mit genetischen Markern assoziieren: So konnte gezeigt werden, dass bei einem Teil dieser Personen der Energieumsatz durch Training auf ein normales Niveau angehoben werden kann, während dies bei anderen nicht gelingt. Als entscheidender Faktor wurde dabei ein Gen identifiziert, das für die NADH-Dehydrogenase kodiert. Gene könnten also den Erfolg einer Lebensstilmodifikation beeinflussen (Kacerovsky-Bielesz et al., Diabetes 2009).

Metabolische Biomarker

Freie Fettsäuren (FFS) im Plasma besitzen großen prädiktiven Wert für das Diabetesrisiko (Paolisso et al., Diabetologia 1995) und sind als Biomarker für den plötzlichen Herztod nutzbar (Pilz et al., Eur Heart J 2007). Beim individuellen Patienten wird ihr Vorhersagewert jedoch durch die große Variabilität und die hohe Abhängigkeit von Ernährung und Nüchternperiode eingeschränkt. Darüber hinaus sind FFS eng mit Triglyzeriden und HDL-Cholesterin assoziiert.

Plasma-Aminosäuren: Schlanke und übergewichtige Personen unterscheiden sich in ihrem Aminosäuremuster und ihrer Insulinsensitivität. Als potenzieller Diabetesrisikofaktor wurde Leucin identifiziert und es gibt Hinweise darauf, dass Plasma-Aminosäuren wie auch Harnstoffmetabolite starke Prädiktoren für kardiovaskuläre Folgen sind (Sha et al., Cardiovasc Genet 2010). Die entsprechenden Studien wurden allerdings ohne Diätstandardisierung durchgeführt und sind nicht validiert. Im praktischen Einsatz stellt sich das Problem, dass Plasma-Aminosäuren-Spiegel ebenfalls von der Ernährung bzw. der Nüchternperiode abhängig sind.

Transaminasen sind ebenfalls sehr gute Prädiktoren für das Diabetesrisiko. In einer Studie von Sattar et al. (Diabetes 2007) verdoppelte ein zweifach erhöhter Transaminasenwert das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes.

Biomarker aus der Bildgebung

Die in der Bildgebung darstellbare Fettleber ist als starker Prädiktor für Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen etabliert. Für einige Experten gilt das Leberfett als einer der relevantesten Prädiktoren für kardiovaskuläre Folgen. Diese Einschätzung gründet sich allerdings auf nur wenige Endpunktstudien. Mittels Magnetresonanzspektroskopie konnte gezeigt werden, dass Frauen mit Gestationsdiabetes einen mehr als doppelt so hohen Fettgehalt in der Leber aufweisen wie Frauen ohne Gestationsdiabetes (Prikoszovich et al., Diabetes Care 2011 [Epub ahead of print]). Außerdem korreliert der Leberfettgehalt mit der Insulinsensitivität und den FFS-Spiegeln. Ein so geringer Fettgehalt in der Leber kann sonographisch allerdings nicht gemessen werden. Derzeit arbeiten mehrere Forschergruppen an entsprechenden Indizes, die als Frühprädiktoren dienen könnten.

Zytokine, Myokine und inflammatorische Marker

Adipozytokine: Adiponektin als das relevanteste Adipozytokin korreliert negativ mit der Insulinresistenz und war in der ARIC-Studie ein unabhängiger Prädiktor für Typ-2-Diabetes (Duncan et al., Diabetes 2004). In Kombination mit anderen Risikomarkern verliert Adiponektin allerdings an prognostischem Gewicht und hat als alleiniger Marker keinen hinreichenden prädiktiven Wert. Nach den Ergebnissen der British Women’s Heart and Health Study ist Adiponektin zudem kein unabhängiger Prädiktor für das kardiovaskuläre Risiko (Lawlor et al., J Clin Endocrinol Metab 2005).

Hepatokine: C-reaktives Protein (CRP) ist das bestuntersuchte Hepatokin. Die American Heart Association empfiehlt eine CRP-Stratifizierung (< 1 mg/dl; 1–3 mg/dl; > 3 mg/dl) zusätzlich zum Framingham Risk Score für die Risikoabschätzung als Screening-Maßnahme bei Patienten mit mittlerem Diabetesrisiko bzw. metabolischem Syndrom.
Wie eine Metaanalyse zeigt, ist CRP aber kein unabhängiger Risikofaktor und nach Adjustierung für die Risikofaktoren Waist-Hip-Ratio, Adiponektin und Gamma-GT für das Diabetes risiko nicht mehr prädiktiv (Lee et al., Diabetologia 2009). CRP kann, wie auch Interleukin-6 (IL-6), durch Lebensstil intervention (Gewichtsabnahme, rohfaserreiche Ernährung, intensivierte Bewegung) gesenkt werden (Herder et al., Diabetologia 2009).
Fetuin A, ein weiteres Hepatokin, hemmt die Insulin-Signalübertragung und dürfte die subklinische Inflammation begünstigen. Fetuin A und der Leberfettgehalt sind, wenn auch nicht sehr eng, linear korreliert. Höhere Fetuin-A-Spiegel beeinträchtigen das Ansprechen auf eine Lebensstilmodifikation und gehen mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen einher (Stefan et al., Diabetes Care 2008).
Sex-hormone binding globulin (SHBG) korreliert invers mit dem Gesamtkörperfett, dem Leberfett und dem viszeralen Fett sowie mit der Insulinsensitivität (Peter et al., Diabetes 2010). SHBG ist darüber hinaus ein unabhängiger, jedoch schwacher Prädiktor für die Entwicklung einer Hyperglykämie (Bonnet et al., Eur J Endocrinol 2009) und korreliert negativ mit der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit (Reinecke et al., Am J Cardiol 2002).
Selenoprotein P korreliert ebenfalls mit der Insulinresistenz (Miso et a., Cell Metab 2010). Aus epidemiologischen Studien ist bereits seit längerem bekannt, dass besonders hohe, aber auch besonders niedrige Selenspiegel mit Diabetes und erhöhter Mortalität assoziiert sind.

Myokine: Heute gelten folgende Zytokine als Myokine: IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, Leukemia-inhibitory factor (LIF), Brain-derived neurotropic factor (BDNF), Follistatin-like 1 (Fastl1) und Fibroblast growth factor (FGF21). Nach dem Myokinkonzept führt die Muskelkontraktion zur Freisetzung der Myokine, die dann auch in der Peripherie metabolische Effekte haben, wie eine erhöhte Glukoseproduktion und eine gesteigerte Lipolyse. Dies wurde für IL-6 und für Fastl1 gezeigt. Die Bedeutung der Myokine für die Entwicklung des Diabetes oder von kardiovaskulären Komplikationen ist ungeklärt.
„Inflammatorische“ Biomarker, für die die enge Korrelation mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen in großen Studien erwiesen ist, sind die Leukozytenzahl und die Blutsenkungsgeschwindigkeit, ultrasensitives CRP (usCRP), Fibrinogen, Albumin, Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), Von-Willebrand-Faktor (vWF) und diverse Adhäsionsmoleküle sowie weitere, in diesem Zusammenhang weniger untersuchte Proteine (z. B. Orosomucoid, Alpha-1-Antitrypsin, Haptoglobin, IgA, IgG, IgM, IgE, Silainsäure und Lp-PLA2).

Biomarker in der Klinik

Der Frage nach der Rolle von Biomarkern in der klinischen Risikoabschätzung gehen Studien mit unterschiedlichem Ansatz nach. Eine Querschnittsanalyse des Augsburger KORA Survey (2000) bestätigte, dass die Akutphasenproteine CRP, Serumamyloid A (SAA) und Fibrinogen, das Zytokin IL-6 und dessen Rezeptor (sIL-6R), der Migration inhibitory factor (MIF) sowie die Chemokine IL-8 und RANTES das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes erhöhen, während Adiponektin dieses verringert. Prospektive Analysen weisen IL-18 und TGF-beta1 als unabhängige prädiktive Marker für Diabetes aus (Thorand et al., Diabetes 2005; Herder et al., Diabetes Care 2009). Dass auch antiinflammatorische Marker positiv mit dem Diabetesrisiko assoziiert sein können, erklärt sich wahrscheinlich aus dem Versuch einer Gegenregulation.
Interessante Ergebnisse lieferten Analysen, die den Adiponektinspiegel mit der Diabetesentwicklung in der Whitehall-II-Studie korrelierten. In dieser prospektiven Kohortenstudie mit 6.583 Teilnehmern und einer Beobachtungszeit von 14 Jahren ging der Manifestation eines Typ-2-Diabetes ein über Jahre andauernder kontinuierlicher Anstieg des Nüchternblutzuckers und ein sprunghafter Anstieg der postprandialen Glykämie im oralen Glukosetoleranztest voraus (Tabák et al., Lancet 2009). Bei Männern und bei Diabetespatienten wurden niedrigere Adiponektinspiegel registriert, lediglich bei Frauen, die später einen Diabetes entwickelten, kam es zu einem deutlicheren Adiponektinabfall als bei Kontrollen (Tabák et al., Diabetologia 2009).
Eine frühe Manifestation des Diabetes war mit einem rascheren Abfall von Adiponektin assoziiert, dies aber nicht unabhängig vom BMI. In Gruppen mit höheren Adiponektin-Ausgangswerten sank der Adiponektinspiegel rascher. Bei Personen mit initial niedrigerem Adiponektin könnte bereits der altersabhängige Abfall des Adiponektinspiegels für eine Diabetesmanifestation ausreichen. Weitere Analyse der Whitehall-II-Daten ergaben, dass eine basale Erhöhung des IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) mit einem erhöhten Diabetesrisiko korreliert und dass der IL-1Ra-Spiegel vor der Diabetesmanifestation ansteigt. Dieser Anstieg hat aber nur geringe prädiktive Aussagekraft und dürfte Ausdruck eines Gegenregulationseffektes sein. Die therapeutische Gabe von rekombinantem IL-1Ra, nicht aber der endogene Anstieg von IL-1Ra, verbessert bei Diabetikern die Betazellfunktion und die Glykämie (Larsen et al., NEJM 2007; Herder et al., Diabetes Care 2009).

Praxisrelevanz von Biomarkern

Einen vergleichsweise hohen prädiktiven Wert hat der in der Inter99-Studie getestete Diabetes Risk Score (DRS), bestehend aus Adiponektin, CRP, Ferritin, IL-2RA, Glukose und Insulin (Kolberg et al., Diabetes Care 2009). Die Treffsicherheit des DRS liegt, bezogen auf einen Zeitraum von 5 Jahren, bei 78% und übertrifft damit die Kombination aus BMI, Bauchumfang und HbA1c, ist aber äquivalent mit dem Anstieg von Insulin und Blutzucker im oralen Glukosetoleranztest (OGTT) über 2 Stunden (Abb. 2). In der Inter99-Studie fehlte zudem der Vergleich mit den etablierten Risikofaktoren Alter, Geschlecht und Gewicht. Die Risikoabschätzung auf Basis von Klinik und Anamnese und einiger weniger etablierter Laborwerte, wie sie z. B. in der EPIC-Potsdam-Studie versucht wurde (Schütze et al., Diabetes Care 2009), bleibt im Wesentlichen unübertroffen (Tab.). Der Deutsche Diabetes Risikotest (DDRT) erreicht alleine auf Basis von anamnestischen Parametern eine Treffsicherheit von rund 85%. Er umfasst gewichtet neben Bauchumfang, Größe, Alter, Hypertonie, Bewegung, Rauchverhalten auch Details zur Ernährung. Der Konsum von rotem Fleisch geht als Negativfaktor, der Konsum von Vollkornbrot, Kaffee und Alkohol in geringen Mengen jeweils als Positivfaktor ein (Schulze et al., Diabetes Care 2007). Die zusätzliche Verwendung der besten „neuen“ Biomarker Adiponektin und CRP verbessert die Risikoabschätzung nur marginal. Dieses Ergebnis wird durch vergleichbare Studien bestätigt.
In der Praxis lässt sich anhand des Alters und des Bauchumfangs in Kombination mit HbA1c und Nüchternblutzucker das individuelle Diabetesrisiko mit einer Wahrscheinlichkeit von 90% vorhersagen. Kernelement der Risikoabschätzung ist und bleibt somit die gute Anamnese.

Nach dem Vortrag von Univ.-Prof. Dr. Michael Roden
Institut für Klinische Diabetologie, Deutsches Diabetes Zentrum und Heinrich-Heine-Universität
Düsseldorf (Deutschland)

zusammengefasst von Dr. Claudia Uhlir