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Diabetes Forum 05/10

Risikofaktormanagement: Das „ominöse Oktett“ des Typ-2-Diabetes

Insulinresistenz und Betazelldysfunktion sind Schlüsselmechanismen in der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes. Ralph DeFronzo, weltweit einer der profiliertesten Befürworter resistenzmindernder Therapiestrategien, plädierte in seiner Plenary Lecture für ein neues Therapieparadigma, das für eine dauerhafte glykämische Kontrolle vor allem auf den Erhalt der Betazellfunktion abzielt.

Menschen mit erhöhtem Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, haben sehr häufig eine genetische Prädisposition zu erhöhter Insulinresistenz verschiedener Gewebe. In der Leber manifestiert sich diese Insulinresistenz in einer gesteigerten Gluconeogenese trotz erhöhter Insulinspiegel im Fastenzustand (DeFronzo et al., Metabolism 1989). Im Muskel ist die Insulinresistenz durch eine gestörte Glukoseaufnahme nach Kohlehydrataufnahme und daraus resultierender Hyperglykämie charakterisiert (Ferranini et al., Metabolism 1988).
Die Häufung von Typ-2-Diabetes in den westlichen Industrieländern ist eng mit dem Ansteigen der Prävalenz von Adipositas und mangelnder körperlicher Aktivität assoziiert. Adipositas und sitzende Lebensweise verursachen gemeinsam mit der genetischen Prädisposition für Insulinresistenz Stress für die pankreatischen Betazellen, der diese zu einer Erhöhung der Insulinsekretion veranlasst. Solange die Betazelle in der Lage ist, die Insulinresistenz auszugleichen, kann eine normale Glukosetoleranz aufrecht erhalten werden. Im Laufe der Zeit kommt es jedoch zur Beeinträchtigung der Betazellfunktion, worauf zuerst die postprandialen Glukosespiegel und anschließend die Nüchternglukose ansteigen. Die daraus resultierende Hyperglykämie und gestörte metabolische Kontrolle sind Ursachen für die weitere Verschlechterung der Insulinsensitivität und die Progression der Betazellfunktionsstörung, die das Fortschreiten der Erkrankung bestimmt.

Frühe Einschränkung der Betazellfunktion

Obwohl die Insulinproduktion in Antwort auf die verminderte Insulinsensitivität erhöht wird, ist die Funktion der Betazelle nicht normal. Studien haben vielmehr gezeigt, dass Funktionsstörungen der Betazelle deutlich früher beginnen und stärker ausgeprägt sind als angenommen und dass sich im Verlauf der diabetischen Stoffwechselstörung nicht exakt zwischen normaler (NGT) und gestörter Glukosetoleranz (IGT) unterscheiden lässt.
Butler et al. (Diabetes 2003) konnten zeigen, dass schon Personen mit einem „Prädiabetes“ bis zu 50% ihrer Betazellfunktion eingebüßt haben. Ferranini et al. (J Clin Endocrin Metab 2005) verglichen Insulinresistenz und Insulinsekretion bei Personen mit normaler oder gestörter Glukosetoleranz oder manifestem Typ-2-Diabetes und fanden, dass die auf die Insulinsensitivität normierte Betazellfunktion selbst bei Personen mit normaler Glukosetoleranz (120–140 mg/dl im oralen Glukosetoleranztest [OGTT] nach 2 Stunden) zu zwei Dritteln reduziert war. Bei Personen mit Glukoseintoleranz an der Grenze zur Diabetesmanifestation (oberste IGT-Tertile) hatten schon 80–85% der erforderlichen Betazellfunktion eingebüßt (Abb. 1). Die prognostischen Implikationen dieser Befunde illustrieren Daten des Diabetes Prevention Program (DPP), wonach bereits im Stadium des Prädiabetes das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen deutlich erhöht ist. So lag die In zidenz von diabetischen Retinopathien bei Patienten, die zu Beginn des Programms und 3 Jahre später immer noch eine gestörte Glukosetoleranz aufwiesen bei 7,9%. Entwickelte sich aus der gestörten Glukosetoleranz innerhalb von drei Jahren ein manifester Diabetes, so lag die Rate an diabetischen Retinopathien bei 12,3% (DPP Research Group, Diabet Med 2007).
An der Pathogenese der Betazelldysfunktion ist eine Reihe von Faktoren und Mechanismen beteiligt (Abb. 2). So ist das Fortschreiten des Alters mit einem zunehmenden Verlust der Insulinsekretionsfähigkeit assoziiert. Darüber hinaus sind unterschiedliche genetische Variationen für verminderte Insulinsekretion oder reduzierte Reagibilität der Betazellen auf Glukose verantwortlich.

Muskuläre und hepatische Insulinresistenz

Als wesentlichste Ursache für die gestörte Glukoseverwertung bei Typ 2-Diabetes gilt die muskuläre Insulinresistenz. Dabei spielen multiple Defekte der Insulinwirkung innerhalb der Muskelzellen wie gestörter Glukosetransport und Phosphorylierung, reduzierte Glukagonsynthese, verminderte Glukoseoxidation sowie Defekte der Insulinsignalübertragung wichtige Rollen. Von den bisher verfügbaren oralen Antidiabetika sind ausschließlich Thiazolidinedione (Glitazone) in der Lage, die gestörte Insulinsignaltransduktion günstig zu beeinflussen (Miyazaki et al., Diabetes 2003). Die vom Organismus benötigte Glukose wird in erster Linie in der Leber und zu einem geringeren Ausmaß in den Nieren gebildet. Bei gesunden Menschen liegt die Rate der hepatischen Glukoseproduktion im Nüchternzustand bei rund 2 mg/kg/min. Bei Diabetespatienten ist die Glukoseproduktionrate auf ca. 2,5 mg/kg/min erhöht, was einer zusätzlich zirkulierenden Glukosemenge von 25 bis 30 g pro Nacht entspricht. Diese Überproduktion in der Leber findet bei gleichzeitig um das 2,5- bis 3-Fache erhöhten Insulinspiegeln statt – ein deutlicher Hinweis auf die schwere Resistenz gegen den unterdrückenden Effekt von Insulin auf die hepatische Gluconeogenese (DeFronzo et al., Metabolism 1998).

Lipotoxizität und Glukotoxizität

Neben Betazelldysfunktion und Insulinresistenz der Muskulatur und der Leber beeinträchtigen auch Störungen des Fettstoffwechsels die Glukosetoleranz von Typ-2-Diabetikern. So konnte gezeigt werden, dass übermäßige Fettdeposition in der Muskulatur und in der Leber nicht nur die Insulinresistenz verursacht und dadurch die periphere Glukoseverwertung reduziert und die hepatische Glukoseproduktion erhöht, sondern dass erhöhte Plasmaspiegel an freien Fettsäuren (FFA) bei Personen mit genetischer Prädisposition auch die Insulinsekretion beeinträchtigen. Umgekehrt verbessert die Reduktion der FFA-Konzentration im Plasma durch den Lipidsenker Acipimox bei Personen mit Typ-2-Diabetes in der Familienanamnese die Insulinsekretion (Kashyap et al., Diabetes 2003). In gleicher Weise verbessert die Therapie mit Thiazolidinedionen die Insulinsekretion (Gastaldelli et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2007).
Die Betazellfunktion wird weiters durch die chronisch erhöhten Glukosespiegel selbst beeinträchtigt, weshalb strikte glykämische Kontrolle nicht nur zur Verhinderung mikrovaskulärer Komplikationen, sondern auch zum Schutz der Betazelle vor der Glukotoxizität unabdingbar ist (Leahy et al., Diabetes 1987). Hypersekretion von Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) sowie Amyloid-Ablagerungen im Pankreas tragen ebenfalls zur Progression des Betazellversagens bei. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Rosiglitazon die Inselzelle vor der toxischen Wirkung der IAPP schützt (Lin et al., J Clin Endocrinol Metab 2005).

Vom Quartett zum Oktett

Ein Spieler, der das Quartett aus Muskulatur, Leber, Pankreas und Fettgewebe erweitert, ist das gastrointestinale Gewebe, das über Störungen der Inkretinachse eine wesentliche Rolle für den Verlust der Betazellfunktion spielt. Die beiden wichtigsten Inkretinhormone sind Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) und Gastric inhibitory polypeptide (GIP), die zusammen für rund 90% des Inkretineffektes verantwortlich sind.
Bei Typ-2-Diabetes liegt ein Mangel an GLP-1 und Resistenz gegen die stimulierende Wirkung von GIP auf die Insulinproduktion vor. Der GLP-1-Mangel lässt sich bereits sehr früh bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz nachweisen und verschlechtert sich mit zunehmender Progression der Erkrankung. GLP-1-Mangel führt darüber hinaus zu einer unzureichenden Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion nach Nahrungsaufnahme. GLP-1-Analoga wie Exenatid haben stimulierende Wirkung auf die Betazellfunktion. Darüber hinaus ist Exenatid in der Lage, die viszerale Glukoseaufnahme zu steigern und sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Blutzuckerspiegel zu senken (Cervera et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2008). Im Gegensatz zu GLP-1 sind die GIP-Plasmaspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erhöht. Dies deutet auf eine Resistenz der Betazelle gegenüber der GIP-Wirkung hin. Eine neuere Studie hat gezeigt, dass durch strenge glykämische Kontrolle die pankreatische Insulinantwort auf GIP wieder hergestellt werden kann (Hojberg et al., Diabetologia 2009).
Das sechste Mitglied des Oktetts ist die Glukagon-sezernierende pankreatische Alphazelle. Eine Reihe von Untersuchungen hat gezeigt, dass bei Typ-2-Diabetes die basale Glukagonkonzentration im Plasma erhöht ist. Substanzen, die die Glukagonsekretion hemmen oder den Glukagon-rezeptor blockieren, wie etwa GLP-1-Analoga oder Glukagonrezeptor-Antagonisten, stellen somit eine rationale Therapieoption bei Typ-2-Diabetes dar.
Der jüngste als relevanter Mitspieler in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes identifizierte Mitspieler ist die Niere. Sie filtert bei gesunden Erwachsenen rund 160 g Glukose täglich aus dem Primärharn, die überwiegend durch SGLT2-Transporterproteine in den proximalen Tubuli reabsorbiert werden. Bei Diabetespatienten ist die Fähigkeit der Niere, die Glukosespeicherung in Abhängigkeit vom Bedarf zu adaptieren, zunehmend eingeschränkt. Anstatt Glukose über den Urin zu entsorgen, um Hyperglykämien auszugleichen, speichert die diabetische Niere den Überschuss an Glukose, zudem scheint die Reabsorptionskapazität erhöht zu sein (Abdul-Ghani & DeFronzo, Endocr Pract 2008).
Das letzte und wahrscheinlich wichtigste Mitglied des „ominösen Oktetts“ (Abb. 2) ist das Gehirn. Insulin ist ein äußerst effektiver Appetitzügler. Adipöse Menschen, ob Diabetiker oder nicht, weisen jedoch Insulinresistenz und eine kompensatorische Hyperinsulinämie auf. Trotz dieser Hyperinsulinämie kommt es bei übergewichtigen Menschen erst später zu einem Sättigungsgefühl, was dafür spricht, dass nicht nur eine periphere, sondern auch zentrale Insulinresistenz vorliegt (Matsuda et al., Diabetes 1999).

Therapeutische Implikationen

Die Kenntnis der an der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes beteiligten Prozesse hat weitreichende therapeutische Implikationen: Erstens erfordert eine effektive Therapie des Typ-2-Diabetes eine Kombination mehrerer Medikamente, die jeweils unterschiedliche Aspekte der Pathophysiologie ansprechen. Zweitens sollte sich die Diabetestherapie nicht auf die simple HbA1c-Senkung beschränken, sondern an den bekannten pathogenetischen Störungen angreifen. Und drittens muss die Therapie frühzeitig im Krankheitsverlauf einsetzen, um die Progression der Betazellfunktionsstörung zu verhindern.
Im Hinblick auf die hepatische Komponente des Typ-2-Diabetes haben sich Metformin und Glitazone als effektive Optionen zur Verbesserung der Insulinresistenz erwiesen. In der Muskulatur hat Metformin vergleichsweise schwache Wirkung auf die Insulinresistenz. Glitazone sind hervorragende Sensitizer im Fettgewebe und hemmen die Lipolyse. Darüber hinaus mobilisieren sie Fett aus Muskulatur, Leber und Betazellen und schwächen damit die Lipotoxizität ab.
Auf Ebene der Betazellen liegt für Glitazone die umfangreichste Evidenz für eine funktionserhaltende bzw. -verbessernde Wirkung vor. Bislang war in 8 kontrollierten Langzeitstudien (mit einer Laufzeit von mehr als 1,5 Jahren) mit Glitazonen nach einer initialen HbA1c-Senkung eine dauerhafte glykämische Kontrolle nachweisbar (Abb. 3). In der ACT NOW-Studie konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass durch die Behandlung mit Pioglitazon das Risiko einer Konversion von gestörter Glukosetoleranz zu manifestem Typ-2-Diabetes deutlich (um relativ 81%) gesenkt werden kann (DeFronzo et al., ADA Scientidic Sesssions 2008). Dagegen sind für die weltweit am häufigsten verschriebenen oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe und Metformin) keine protektiven Effekte auf die Betazellen belegt.
Für das Inkretinmimetikum Exenatid konnte rezent ebenfalls ein anhaltend positiver Effekt auf die Funktion der Betazelle nachgewiesen werden (Bunck et al., Diabetes Care 2010). Experimentelle Studien hatten zuvor ergeben, dass Exenatid in der Lage ist, die Betazellmasse zu vermehren und die Apoptose von Inselzellen zu verhindern (Tourrel et al., Diabetes 2001; Farilla et al., Endocrinology 2003). Neben der Wirkung auf die Bertazelle beeinflussen GLP-1-Analoga auch andere Spieler des „ominösen Oktetts“ (Suppression der hepatischen Glukoneogenese und der prandialen Glucagonsekretion, Kompensation der unzureichenden endogenen GLP-1-Antwort, Appetitzügelung und Gewichtsabnahme; Drucker & Nauck J Clin Invest 2006).
Für DPP-4-Inhibitoren liegen gegenwärtig noch keine Langzeitdaten zur Wirkung auf die Betazellfunktion vor. DPP-4-Inhibitoren senken die postprandialen Glukose spiegel, während die Insulinantwort erhalten bleibt, was für einen positiven Effekt auf die Betazelle spricht. Im Gegensatz zu den GLP-1-Analoga unterdrücken sie aber auch nicht den Appetit und erreichen damit auch keinen relevanten Gewichtsverlust.

Neuer Behandlungsalgorithmus

Konsequenz dieser Erkenntnisse ist ein neuer, rationaler Therapieansatz (Abb. 4), der im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungsschemata dauerhafter vor den Folgen des Typ-2-Diabetes schützen sollte. An erster Stelle dieses Konzepts stehen Lebensstilmodifikationen plus eine Triple-Therapie mit Medikamenten, welche nachweislich die Insulinsensitivität verbessern (Metformin, Glitazone) und/oder in der Lage sind, die Betazellfunktion zu erhalten (Glitazone, GLP-1-Mimetika). Ziel dieser Therapie sollte mit Blick auf das schon in frühen Erkrankungsstadien beobachtete mikrovaskuläre Komplikationsrisiko eine möglichst frühzeitige Intervention mit einem entsprechend rigiden HbA1c-Zielbereich von < 6,0% (DeFronzo, Diabetes 2009).

Nach dem Vortrag von Prof. Ralph A. DeFronzo, MD
Diabetes Division, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX (USA)

zusammengefasst von Mag. Harald Leitner