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Diabetes Forum 2/11

Adipositas und Insulinresistenz im Kindes- und Jugendalter

Übergewicht ist die zurzeit bedeutendste Volkskrankheit unserer Gesellschaft. Parallel zur Adipositas nimmt auch Typ-2-Diabetes im Kindes- und Jugendalter zu. Die Insulinresistenz stellt eine der zentralen Verbindungen zwischen Adipositas, Glukosestoffwechselstörungen und dem metabolischen Syndrom dar.

An der Entstehung der Adipositas sind genetische Faktoren, menschliches Verhalten sowie Umwelt- und Lebensbedingungen multifaktoriell beteiligt. Für den dramatischen Anstieg der Prävalenz der Adipositas im Kindes- und Jugendalter müssen vor allem die deutlichen Veränderungen von Umgebungsfaktoren verantwortlich gemacht werden. Fehlende Bewegungs- und Spielbereiche beeinflussen das Bewegungsverhalten der Kinder ungünstig. Die modernen Möglichkeiten der Fortbewegung und die Tätigkeit vor Bildschirmen haben in den letzten Jahren zu einem deutlichen Rückgang der täglichen körperlichen Aktivität auch bei Kindern geführt. Vor allem das Ausmaß des Fernsehkonsums korreliert mit dem Ausmaß der Adipositas (Gortmaker et al., Arch Pediatr Adolesc Med 1996). Prävalenz und das Ausmaß der Adipositas im Kindesalter korrelieren zudem mit der Menge an konsumiertem Fett und Fast Food und dem Anteil gesüßter Getränke (Harnack et al., 2000; Libuda et al., 2009). Jedoch ist der Fettverzehr in Europa und USA auch im Kindesalter rückläufig (Harnack et al., Am J Clin Nutr 2000; Alexy et al., Ann Nutr Metab 2001).
Essen wird auch eingesetzt, um Stress und Frust abzubauen, Trauer und Ängste kurzfristig zu betäuben und Langeweile zu überbrücken. Dieses emotionsinduzierte Essverhalten führt durch eine Entkopplung der Nahrungsaufnahme vom Hunger häufig zur Aufnahme kalorienreicher Nahrungsmittel. Familiare Bedingungen wie Scheidung, elterliche Berufstätigkeit oder Vernachlässigung können daher eine wichtige Rolle bei der Genese einer Adipositas im Kindes- und Jugendalter spielen.

Folgen der Adipositas im Kindes- und Jugendalter

Aus übergewichtigen Kindern werden meist auch übergewichtige Erwachsene (Whitaker et al., N Engl J Med 1997), wobei das Risiko mit steigendem Alter und Mas des Übergewichts zunimmt. Die Mortalität und Morbidität wird vor allem durch Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und den Typ-2-Diabetes bestimmt. Je früher die Adipositas im Kindesalter beginnt, desto größer ist die Mortalität und Morbidität (Baker et al., N Engl J Med 2007; Biro & Wien, Am J Clin Nutr 2010). Als Folgen der Adipositas sind auch schon im Kindesalter viele kardiovaskulare Risikofaktoren zu beobachten: In dem größten in Europa untersuchten Kollektiv mit > 26.000 übergewichtigen Kindern und Jugendlichen konnte bei einem Drittel der Kinder eine arterielle Hypertonie und bei einem Viertel Fettstoffwechselstörungen diagnostiziert werden, wobei die Prävalenz mit dem Ausmaß der Adipositas zunahm (l'Allemand et al., Obesity 2008).
Parallel zur Zunahme der Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist auch die Häufigkeit des Typ-2-Diabetes bei adipösen Jugendlichen in Europa steigend. In Deutschland sind derzeit 1.000 Kinder und Jugendliche mit Typ-2-Diabetes, vermutlich jedoch nur jeder dritte Betroffene bekannt (Roth & Reinehr, Arch Pediatr Adolesc Med 2010; Reinehr et al., Arch Dis Child 2010). Deshalb ist ein Screening mit einem oralen Glukosetoleranztest sinnvoll, insbesondere wenn auch die Eltern an einem Typ-2-Diabetes erkrankt sind (Reinehr et al., Pediatr Diabetes 2009). Treten Adipositas, abdomineller Fettverteilungstyp, Fettstoffwechselstörung, arterielle Hypertonie und (Prä-)Diabetes gemeinsam auf, so spricht man vom metabolischen Syndrom (Reinehr et al., Arch Dis Child 2007). Dieses Clustering von Risikofaktoren, deren gemeinsame pathogenetische Grundlage die Insulinresistenz ist, geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für kardiovaskulare Erkrankungen einher. Diese kardiovaskularen Risikofaktoren fuhren bereits im Kindesalter zu ersten arteriosklerotischen Veränderungen messbar mit Ultraschall der Intima-media-Dicke der Arteria carotis (Reinehr et al., Metabolism 2006).

Adipositas und Insulinresistenz

Insulinresistenz ist definiert als eine verminderte Wirksamkeit von Insulin am Zielorgan. Dies kann durch eine Veränderung des Insulinrezeptors und der nachfolgenden Signaltransduktionskette verursacht sein. Neben genetischen Formen fuhren vor allem Adipositas und Bewegungsarmut zur Insulinresistenz. Denn das Fettgewebe stellt nach heutiger Ansicht jedoch nicht nur ein großes Speicherorgan für Energie dar, sondern vor allem auch ein sehr aktives endokrines Organ (Roth & Reinehr, Arch Pediatr Adolesc Med 2010; Abb. 1). Einige der im Fettgewebe produzierten Adipozytokine wie z. B. Retinol-binding protein (RBP) 4 und Tumornekrosefaktor (TNF-α) fuhren zu einer Verschlechterung der Insulinwirkung, wahrend andere (z. B. Adiponektin) antihyperglykamisch wirken (Roth & Reinehr, Arch Pediatr Adolesc Med 2010). Das Adipozytokinmuster hangt zudem entscheidend vom Fettverteilungstyp ab: Der androgene Fettverteilungstyp (= zentrale Adipositas) stellt einen Risikofaktor für die Insulinresistenz und damit für das metabolische Syndrom dar. Interessanterweise ist das protektive Adipozytokin Adiponectin bei zentraler Adipositas vermindert.
Im Sinne eines Circulus vitiosus fuhrt eine Insulinresistenz durch die Effekte an Leber, Muskel und Fettgewebe zur weiteren Verstärkung der Insulinresistenz (Abb. 2). Die Insulinresistenz führt am Fettgewebe zu einer verstärkten Lipolyse aufgrund der gestörten Hemmung der hormonsensiblen Lipase (Boden, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011). Dieses Enzym ist das Schlusselenzym fur die Mobilisation von freien Fettsauren (FFA) aus dem Fettgewebe. Die erhöhten FFA fuhren zu weiteren Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels: Die erhöhten FFA hemmen die hepatische Insulinbindung, -degradation und -extraktion. Die erhöhten FFA fuhren ferner in der Leber über eine Erhöhung von Acetyl-CoA zu einer Stimulation der Pyruvatcarboxylase, dem Schlusselenzym der Glukoneogenese, sodass trotz Hyperglykämie eine hepatische Produktion von Glukose auftritt. Ferner wird durch die Erhohung der FFA über Hemmung der insulinabhangigen Glukosetransporter, einen vermehrten Anfall von Acetyl-CoA und Inhibition der Pyruvatdehydrogenase sowie Aktivitatsminderung der Phosphofructokinase die muskulare Glucoseutilisation gehemmt. FFA hemmen zudem die muskulare Glykogensynthaseaktivitat (Svedberg et al., Diabetes 1990; Berger, Diabetes mellitus, Urban & Fischer 2002; Boden, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011). Durch die Insulinresistenz mit der daraus resultierenden Hyperglykamie sezerniert die Bauchspeicheldruse vermehrt Insulin, um die Glukosehomöostase aufrecht zu erhalten. Dies führt zur weiteren Verschlechterung der Insulinresistenz durch eine Down-Regulation des Insulinrezeptors und eine Reduktion des GLUT4-Glukosetransporters im peripheren Gewebe (Klip et al., FASEB J 1994). Bei lang anhaltendem Hyperinsulinismus mit Hyperglykamie treten zudem Betazellschaden des Pankreas mit reduzierter Insulinsekretion auf.
Anhand des Kollektivs adiposer Kinder, die nachhaltig und substanziell ihr Übergewicht durch die Lifestyle-Intervention „Obeldicks“ (Abb. 4) reduziert haben, konnten wir der Frage nachgehen, welche endokrinologischen Veränderungen longitudinal mit der Insulinresistenz einhergehen (Roth & Reinehr, Arch Pediatr Adolesc Med 2010). Der Vorteil von Untersuchungen bei Kindern ist der fehlende Einfluss weiterer Einflussfaktoren wie Rauchen, Medikation oder anderen Begleiterkrankungen. Wir konnten zeigen, dass eine Vielzahl von Hormonen, gastrointestinalen Hormonen und Adipozytokinen mit der Insulinresistenz longitudinal eng korrelierte (Abb. 3). Alle hormonellen Veränderungen und die Insulinresistenz normalisierten sich bei adipösen Kindern und Jugendlichen unter einer Gewichtsreduktion.

Therapie der Adipositas und Insulinresistenz im Kindesalter

Ohne Behandlung ist keine Reduktion des Übergewichts bei adipösen Kindern zu erwarten (Oude et al., Cochrane Database Syst Rev 2009). Da eine genetische Veranlagung der Adipositas nicht heilbar ist, müssen sich die therapeutischen Maßnahmen auf eine Veränderung des Verhaltens konzentrieren. Mit einer Kombination von Bewegungs-, Ernährungs- und Verhaltenstherapie sind die besten Erfolge zu erzielen, wobei die Eltern immer in die Therapie miteinbezogen werden sollten.
Langfristige Studien bei Kindern zeigen, dass ab einem Gewichtsstillstand über einem Jahr bei wachsenden Kindern – das entspricht einer Reduktion des Body Mass Index (BMI) um 2 kg/m² – eine Verbesserung der Insulinresistenz zu beobachten ist (Reinehr et al., Pediatrics 2004; Reinehr et al., Obes Res 2005; Reinehr et al., Metabolism 2005). Dieses Ausmaß der Gewichtsreduktion führt auch zu einer Senkung des Blutdrucks sowie zur Normalisierung der Lipide, des Glukosestoffwechsels und der inflammatorischen Marker. Allerdings kann auch eine alleinige Bewegungssteigerung bei übergewichtigen Kindern ausreichen, um das kardiovaskulare Risikoprofil zu verbessern (Reinehr et al., Obes Res 2005; Roth et al., Metabolism 2010).
Ein Beispiel für ein nachhaltig erfolgreiches multidisziplinares Schulungsprogramm fur adipöse Kinder stellt die Adipositasschulung „Obeldicks“ dar. Alle Arbeitsmaterialien sind als Schulungsmanual publiziert und somit allgemein zuganglich (Reinehr et al., Therapie der Adipositas im Vorschulalter. Hogrefe Verlag 2009; Reinehr et al., Therapie der Adipositas im Kindes- und Jugendalter: Schulung Obeldicks und Obeldicks Light. Hogrefe Verlag 2010). Regelmäßig angebotene Seminare ermöglichen eine Implementierung auch an anderen Standorten (siehe www.obeldicks.de). Bausteine der Schulung sind eine kindgerechte Bewegungs-, Ernährungs- und Verhaltenstherapie einschließlich einer individuellen Betreuung von Kind und Familie. Die Schulung wird von einem interdisziplinaren Team aus Kinderärzten, Diätassistenten/Okotrophologen, Psychologen und Motopäden (spezielle Sporttherapeuten) gestaltet.
Die Schulung ist bisher bei über 2.000 Kindern durchgeführt worden und zeigt nachhaltigen Erfolg, ohne dass Nebenwirkungen auftraten (Reinehr et al., Am J Clin Nutr 2010): Die Erfolgsquote der Schulung nach der „Intention to Treat“-Analyse liegt bei 79%, 17% der Teilnehmer brachen das Programm ab. Die Reduktion des BMI Standard Deviation Scores (SDS-BMI) betrug bei den erfolgreichen Teilnehmern im Mittel 0,44, was einer Reduktion des BMI um etwa 2 kg/m² entspricht. 4 Jahre nach Ende der Schulung war die Gewichtsreduktion im Mittel größer als am Ende der Schulung (–0,53 SDS-BMI). Die erzielte Übergewichtsreduktion ist klinisch relevant, erkennbar an der Verbesserung der Parameter des metabolischen Syndroms inklusive eine Verbesserung der Glukosetoleranz in der Interventionsgruppe im Gegensatz zu einer Kontrollgruppe (Reinehr et al., Atherosclerosis 2009). Zudem nahm die Intima-media-Dicke nach einer Gewichtsreduktion signifikant ab (Wunsch et al., Pediatrics 2006).

Prof. Dr. med. Thomas Reinehr
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Ernährungsmedizin, Vestische Kinder- und Jugendklinik, Universität Witten/Herdecke, Datteln (Deutschland)