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Diabetes Forum 04/11

„We are continuing to get better“

Welches Potenzial haben ultra-langwirksame Insulinanaloga und Kombinationen von Insulin mit GLP-1-basierten Therapien, und welche Implikationen ergeben sich daraus für den Stellenwert von Insulin im Diabetesmanagement? DIABETES FORUM befragte dazu den stellvertretenden Vorsitzenden der DCCT/EDIC Research Group und international renommierten Diabetesexperten Prof. Dr. Bernard Zinman.

Als Principal Investigator der Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC)-Studien am Diabeteszentrum in Toronto (Canada) überblickt Prof. Dr. Bernard Zinman seit mehr als drei Jahrzehnten die therapeutischen Fortschritte bei Typ-1-Diabetes. Daneben war er in bedeutende Studienprogramme zur klinischen Prüfung neuer Antidiabetika involviert, darunter Rosiglitazon (ADOPT, DREAM), Vildagliptin, Liraglutid (LEAD) und das neue ultralangwirksame Insulin degludec. Nicht zuletzt ist Zinman Ko-Autor der viel diskutierten „ADA/EASD consensus statements“, die, wie er sagt, bald eine Neuauflage erleben könnten.

DIABETES FORUM: Prof. Zinman, langwirksame Insulinanaloga gelten wegen der besseren Vorhersagbarkeit der Wirkung und des geringeren Hypoglykämierisikos als wichtiger Fortschritt in der Insulintherapie. Was ist von noch länger wirksamen Analoga wie Insulin degludec zu erwarten?
Prof. Dr. Bernard Zinman: Seit der Entdeckung des Insulins im Jahr 1921 ist man intensiv darum bemüht, Insulintherapien zu entwickeln, welche die pankreatische Insulinsekretion als Reaktion auf Mahlzeiten und während der Nachtstunden besser nachbilden. An prandiale Insuline wird die Anforderung gestellt, dass die Wirkung rasch einsetzt und nicht zu lange anhält, um postprandiale Hypoglykämien zu vermeiden. Dagegen sollten Basalinsuline eine lange Wirkdauer haben, sodass sie nicht öfter als einmal pro Tag injiziert werden müssen, und keinen ausgeprägten Wirkpeak aufweisen.
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Variabilität: Traditionelle Insuline wie NPH-Insulin oder Normalinsulin variieren in pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Hinsicht um mehr als 25% von einer Injektion zur nächsten. Die Entwicklung von länger wirksamen Insulinanaloga mit geringerer Variabilität wäre deshalb ein wichtiger Fortschritt. Das neueste Basalinsulinanalogon, das sehr wahrscheinlich in Kürze eingeführt werden wird, ist Insulin degludec; zusätzlich sind weitere langwirksame Insuline in Entwicklung. Degludec hat eine Halblebenszeit von annähernd 24 Stunden und ein sehr flaches pharmakokinetisches Profil, und es scheint auch in seiner Wirkung von Injektion zu Injektion weniger stark zu variieren als aktuelle Basalinsuline.

Es gibt recht gute Evidenz dafür, dass die gegenwärtig verfügbaren Basalanaloga eine geringere Variabilität aufweisen und mit weniger Hypoglykämien assoziiert sind als NPH-Insulin. Ist Insulin degludec in dieser Hinsicht noch besser?
Die Vorteile von Insulin glargin gegenüber NPH-Insulin liegen hauptsächlich im geringeren Hypoglykämierisiko und in der geringeren Variabilität. Head-to-head-Vergleiche zeigen, dass dieser Vorteil bei Insulin degludec im Vergleich zu Insulin glargin genauso ausgeprägt ist. Mit anderen Worten: Wir werden weiterhin besser. Wie in Repeated-clamp-Untersuchungen demonstriert wurde (Heise et al., EASD Annual Meeting 2010), ist Degludec mit eindeutig weniger Variabilität assoziiert als Glargin. Degludec ist auch ganz klar länger wirksam. Als Konsequenz daraus können wir bei gleichem HbA1c-Ziel weniger Hypoglykämien erwarten – vor allem während der Nacht, und das ist die Phase, in der Hypoglykämien bei Basalinsulin relevant sind; tagsüber ist es oft schwierig zu beurteilen, ob eine Hypoglykämie durch zu viel prandiales Insulin ausgelöst wurde oder mit der basalen Insulingabe zusammenhängt.

In den meisten klinischen Studien ermöglichten Insulin glargin und Insulin detemir keine bessere Glykämiekontrolle als NPH-Insulin. Steckt in ultralangwirksamen Analoga mehr Potenzial für eine bessere Blutzuckerkontrolle?
Bei einem Treat-to-target-Studiendesign wäre es sehr verwunderlich, wenn wir eine HbA1c-Differenz sehen würden, weil jeder auf dasselbe Therapieziel hinzielt. Sehr viel wahrscheinlicher ist, dass wir einen Unterschied in den Hypoglykämieraten sehen. Es überrascht daher nicht, dass Glargin in den Studien NPH-Insulin hinsichtlich der erreichten HbA1c-Reduktion nicht überlegen war, sehr wohl aber bessere Ergebnisse erzielte, was Hypoglykämien, vor allem nächtliche Hypoglykämien, betrifft. Im Zusammenhang mit den Ergebnissen der ACCORD-Studie begegnen wir erhöhten Hypoglykämieraten zunehmend mit Respekt – viele von uns sind der Ansicht, dass vermehrte Hypoglykämien eine bedeutende Determinante für das kardiovaskuläre Langzeitrisiko darstellen. Für mich ist ein geringeres Hypoglykämierisiko daher ein wichtiger Vorteil.
Es gibt noch einen anderen Punkt, auf den ich hinweisen möchte: Für eine perfekte Glukosekontrolle reicht es nicht aus, ein gutes Insulin zur Verfügung zu haben – unabhängig davon, wie gut das Analogon sein mag. Perfekte Glukosekontrolle erfordert Feedback im Sinne eines Closed-loop-Systems. Ich bin daher der Ansicht, dass es beim Vergleich von Basalinsulinen nicht primär um das Potenzial einer besseren Blutzuckerkontrolle geht. Die Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien erwecken auch nicht den Eindruck, dass die neuen Analoga eine bessere Blutzuckerkontrolle ermöglichen werden als die gegenwärtigen Analoga. Was sie aber ermöglichen, ist eine verbesserte Blutzuckerkontrolle bei geringerem Hypoglykämierisiko.

Wird man bei der Therapie mit ultra-langwirksamen Basalanaloga mit weniger Injektionen als bisher auskommen, z.B. mit drei Injektionen pro Woche, gegebenenfalls noch weniger?
In einer im Frühjahr publizierten Phase-II-Studie (Zinman et al., Lancet 2011) konnten wir zeigen, dass eine Therapie mit Insulin degludec, dreimal wöchentlich injiziert, zu einer vergleichbaren Glukosekontrolle führt wie täglich verabreichtes Insulin glargin (Abb.). Allerdings muss man sich bewusst sein, dass dann jeglicher Hypoglykämievorteil verloren geht. Auch wurde von einer größeren Phase-III-Studie berichtet, in der Degludec den Blutzucker zwar effektiv absenkte, aber nicht im gleichen Ausmaß wie tägliche Insulininjektionen. Deshalb glaube ich nicht, dass Degludec dreimal wöchentlich als Routineregime empfohlen werden wird.

Was ist von Kombinationen aus Insulin und GLP-1-basierten Therapien zu erwarten?
Patienten mit ausgeprägter Insulinresistenz, die bis zu 100 Einheiten Insulin und oft mehr benötigen, die an Gewicht zunehmen und eine schlechte Blutzuckerkontrolle aufweisen, können von der zusätzlichen Verabreichung eines GLP-1-Mimetikums zu ihrer Therapie ungemein profitieren. Mehrere Publikationen, die demnächst erscheinen, zeigen eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung, eine Gewichtsreduktion und eine niedrigere Insulindosis, wenn bei diesen Patienten GLP-1 zu Insulin dazugegeben wird.
Natürlich ist das derzeit eine Off-label-Indikation, aber ich denke, dass sich diese Kombination zu einer wichtigen Option für eine spezielle Subgruppe von Diabetespatienten entwickeln wird.
Zur Kombination von Insulin mit einem DPP-4-Inhibitor gibt es eine publizierte Studie (Fonseca et al., Diabetologia 2007), die einen Rückgang von Hypoglykämien zeigt. Weitere Studien mit anderen DPP-4-Hemmern konnten dies nicht bestätigen. Ich denke, es ist eine interessante Kombination, die ebenfalls den Insulinbedarf senken und die Blutzuckerkontrolle verbessern kann, die aber sicherlich nicht die gleichen Effekte auf das Körpergewicht hat wie die GLP-1-Rezepteror-Agonisten.

Und die Zugabe von Insulin zu einer GLP-1-basierten Therapie? Eine solche Studie wurde von Bain et al. bei der diesjährigen EASD-Jahrestagung präsentiert.
Auch das ist vernünftig. Es hat offensichtlich einige Vorteile, aufgrund der glukoseabhängigen Wirkung und des damit verbundenen geringeren Hypoglykämierisikos, vor dem Insulin zunächst ein GLP-1-Mimetikum einzusetzen. Ebenso offensichtlich ist, dass viele Patienten, die mit oralen Antidiabetika nicht mehr adäquat einstellbar sind, mit einem GLP-1-Mimetikum ihr Therapieziel erreichen und an Gewicht verlieren und darüber hinaus nichts benötigen. Es gibt aber auch ein Subset von Patienten (und darauf basiert auch das Design der Studie von Bain et al.), die unter Therapie mit Metformin und einem GLP-1-Agonisten das HbA1c-Ziel von 7% oder weniger nicht erreichen; diese Personen können von der Zugabe eines Insulins profitieren.

Seit langem wird darüber debattiert, wann der Einstieg in die Insulintherapie erfolgen sollte. Als Mitglied der ADA/EASD-Konsensus-Gruppe haben Sie die frühe Insulinisierung als eine Strategie der Wahl empfohlen. Andere favorisieren Strategien, die an der Insulinsensitivität ansetzen und zunächst die Möglichkeiten der oralen Kombinationstherapie ausschöpfen. Unabhängig davon scheint sich aber ein Konsens zu etablieren, dass Kombinationstherapien generell früher zum Zug kommen sollten: Welche Rolle könnte dem Insulin in diesem Kontext zukommen?
Es gibt viele gute Gründe, früh zu kombinieren: Wir wissen, dass Typ-2-Diabetes eine progressive Erkrankung ist und dass viele Patienten auf Metformin nicht oder nicht mehr ausreichend ansprechen und schließlich eine Kombination mehrerer Medikamente benötigen. Wir wissen auch, dass es auf Ärzteseite viele Widerstände gibt, die Medikation anzupassen und daher oft nicht rechtzeitig mit kombinierten Therapien begonnen wird. Und wir wissen, dass Typ-2-Diabetes eine sehr komplexe Erkrankung ist, welche die Adressierung multipler Angriffspunkte erfordert, um gute Therapieeffekte zu erzielen – bei anderen komplexen Erkrankungen wie HIV-Infektion, Hypertonie oder Krebs ist es längst etablierter Versorgungsstandard, von Anfang an Kombinationstherapien einzusetzen.
Fakt ist aber auch, dass wir noch keine definitive Evidenz dafür haben, dass frühe Kombinationstherapien langfristig einen Benefit erbringen. Wir brauchen Studien, in denen initiale Kombinationstherapien mit dem traditionellen abgestuften Ansatz, neue Medikamente jeweils erst nach Versagen der bisherigen Medikation dazuzugeben, vergleichen. Das National Institute of Health hat eine solche Studie in Planung, wir werden also wohl künftig definitivere Ergebnisse zu dieser Fragestellung haben. In der Zwischenzeit denke ich, dass initiale Kombinationen, die keine Hypoglykämien verursachen wie z.B. Metformin und eine inkretinbasierte Therapie, eine gute Option sein könnten.
Sie haben die Debatte über die Positionierung von Insulin angesprochen. Wir betonen im ADA/EASD Consensus Statement (Nathan et al., Diabetes Care 2008/Diabetologia 2009) das Potenzial der frühen Insulintherapie, und ich glaube, es gibt auch dafür gute Argumente: Wenn Sie Insulin früh im Krankheitsverlauf einsetzen, so kann das eine sehr effektive Therapie sein. Somit sind keine hohen Insulindosen erforderlich, der Gewichtsanstieg fällt geringer aus und das Hypoglykämierisiko ist niedriger. Als möglicher zusätzlicher Benefit der frühen Insulingabe wurde unter anderem ein potenziell besserer Erhalt der Betazellfunktion demonstriert.
Auch hier gilt, dass wir gegenwärtig keine Outcome-Daten haben. Aber wir erwarten die Ergebnisse der ORIGIN-Studie, in der die Effekte einer frühen Insulintherapie auf kardiovaskuläre Endpunkte und auf die Betazellfunktion evaluiert werden. Sollten diese Studien positiv verlaufen, dann wäre das ein gewaltiger Impuls für die frühe Insulintherapie. Auf jeden Fall aber ist es ein Therapieansatz, den wir nicht außer Acht lassen sollten. Es gibt Aspekte des ADA/EASD-Konsensus-Algorithmus, mit denen ich nicht vollständig einverstanden bin. Aber zu den Punkten, die ich sehr wohl unterstütze, gehört, den Stellenwert der Insulintherapie als Option früh im Verlauf des Diabetes herauszustreichen.

Wird es eine Neuauflage des ADA/EADS Consensus geben?
Ich bin zwar nicht involviert, aber ich wäre überrascht, wenn die ADA und die EASD nicht an einer neuen Version des Consensus Statement arbeiten würden.

Interview: Dr. Albert Brugger