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Diabetes Forum 04/11

Blasenkrebs durch Pioglitazon

Nach Herzinsuffizienz und Knochenbrüchen wird Pioglitazon als einzig verbliebener Glitazon-Vertreter mit einer weiteren schwerwiegenden Nebenwirkung – einem erhöhten Risiko für Blasenkrebs – in Verbindung gebracht. Das noch im Sommer von manchen erwartete generelle Aus für Pioglitazon scheint momentan vom Tisch. Eine rigidere Patientenselektion und zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen sollen eine optimale Nutzen-Risiko-Relation gewährleisten.

Die Substanzklasse der Thiazolidindione (Glitazone) präsentierte sich von Anfang an als Therapieoption mit komplexem Nutzen-Risiko-Profil: Den unbestreitbaren Vorteilen der Glitazone (Adressierung der Insulinresistenz, vergleichsweise lange Einsetzbarkeit bis zum Primärversagen, geringe Hypoglykämieneigung, pleiotrope Effekte mit gefäßprotektivem Potenzial) stehen gewichtige unerwünschte Effekte entgegen, darunter vor allem Gewichtszunahme, Verstärkung von Ödemneigung und Herzinsuffizienz sowie erhöhtes Risiko für osteoporoseähnliche Knochenbrüche (siehe DIABETES FORUM 3/2007).
Im Fall von Rosiglitazon kamen dazu noch Bedenken wegen möglicher kardialer Risiken, was schließlich zur Marktrücknahme der Substanz im Herbst 2010 führte. Pioglitazon, das als eines von wenigen Antidiabetika positive kardiovaskuläre Endpunktdaten bei Typ-2-Diabetikern vorweisen kann (Dormandy et al., Lancet 2005), sieht sich gegenwärtig ähnlich schwerwiegenden Vorwürfen ausgesetzt: Nachdem sich in den letzten Monaten Berichte über vermehrte Blasenkarzinome bei Pioglitazon-Patienten häuften, stand schon das generelle Aus für die Substanzklasse in der Diabetestherapie im Raum – mit weitreichenden Folgen für die Praxis der Diabetestherapie gerade auch in Österreich.

Backgroundrisiko von Patienten mit Typ-2-Diabetes

Das Harnblasenkarzinom ist mit einem Anteil von ca. 5% an der Gesamtheit der Tumordiagnosen die zweithäufigste Krebserkrankung des Urogenitalsystems. Das Österreichische Krebsregister (Statistik Austria 2009) listet Blasenkrebs bei Männern als vierthäufigste und bei Frauen als achthäufigste Krebsdiagnose, der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr. Inzidenz und Mortalität haben in Europa in den letzten Jahren abgenommen, gegenwärtig versterben 12% (Frauen) bzw. 16% (Männer) der Patienten an den Folgen des Malignoms (Babjuk et al., Eur Urol 2011).
Neben industriellen Karzinogenen (insbesondere aromatischen Aminen) gilt chronischer Tabakkonsum als mit Abstand wichtigster Auslöser, der für 30–50% aller Blasenkarzinome verantwortlich sein dürfte (Zeegers et al., Cancer 2000). Nach einer rezenten Analyse des US-amerikanischen Nationalen Gesundheitsinstituts, in welche die Daten von ca. 450.000 Teilnehmern der AARP Diet and Health Study eingingen, haben aktive Raucher gegenüber Personen, die niemals Zigaretten geraucht haben, ein vierfach erhöhtes Risiko für Blasenkrebs (Freedman et al., JAMA 2011). Diabetes mellitus hat im Vergleich dazu als Krebsursache deutlich geringere Bedeutung: Nach einer Metaanalyse von Fallkontrollstudien und Kohortenstudien (Larssson et al., Diabetologia 2006) ist Dibaetes mit einer Risk Ratio von 1,24 (95% CI: 1,08–1,42) mit Blasenkrebs assoziiert.

Hinweise aus präklinischen Studien

Die Hinweise darauf, dass die Therapie mit Glitazonen das Risiko für Blasenkrebs erhöhen könnte, sind alles andere als neu. Schon zum Zeitpunkt der Marktzulassung von Pioglitazon im Jahr 2000 war bekannt, dass Peroxisom-Proliferatoraktivierte Rezeptoren vom γ-Typ (PPARγ) in humanen Urothelzellen exprimiert werden und dass PPARγ-Rezeptoren und deren Liganden in verschiedenen Krebszelllinien (darunter auch der Blase) sowohl wachstumsfördernde als auch wachstumshemmende Effekte ausüben können (z. B. Guan et al., Neoplasia 1999; Nakashiro et al., Am J Pathol 2001). Auch wurden in toxikologischen Studien bei männlichen Ratten mehrere Fälle von Blasenkrebs beobachtet (Cohen, Toxicol Sci 2005). Nachdem in den frühen klinischen Studien am Menschen aber keine vergleichbaren Effekte zu beobachten waren, ging man davon aus, dass diese Assoziation für das verwendete Tiermodell spezifisch ist (Suzuki et al., Toxicol Sci 2011).
Dennoch forderte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) vom Antragsteller, eine populationsbasierte Kohortenstudie durchzuführen, um die Unbedenklichkeit von Pioglitazon zu untermauern. Die 2003 gestartete und auf 10 Jahre angelegte Untersuchung inkludierte 193.099 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die im Kaiser Permanente Northern California (KPNC) Diabetes Registry erfasst waren, darunter 30.173 Patienten, die mit Pioglitazon in Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden. Die Ergebnisse der vorgeplanten Interimsanalyse nach 5 Jahren wurden im heurigen Frühjahr von Lewis et al. (Diabetes Care 2011) publiziert. Im Beobachtungszeitraum traten unter Pioglitazon 90 Fälle von Blasenkrebs auf, was im Vergleich zur Kontrollgruppe einer nichtsignifikanten Risikoerhöhung um 20% entspricht (Tab. 1). Für Teilnehmer, die Pioglitazon zumindest 24 Monate lang eingenommen hatten, war das Blasenkrebsrisiko jedoch signifikant erhöht (Hazard-Ratio = 1,4; 95% CI: 1,03–2,0).

Unklare Signale aus PROactive

Die PROactive-Studie (Dormandy et al., Lancet 2005) als zweifellos wichtigste Referenz für den klinischen Stellenwert von Piglitazon bei Typ-2-Diabetes ergab mit 14 versus 6 Fällen ebenfalls eine unerwartete Häufung von Blasenkrebs im Zusammenhang mit Pioglitazon (Dormandy et al., Drug Saf 2009). Nach Ausschluss jener Karzinome, die im ersten Studienjahr auftraten (und von unabhängigen Onkologen somit als nicht therapieassoziiert eingestuft wurden) und eines gutartigen Blasentumors in der Verum-Gruppe lag das Häufigkeitsverhältnis bei 6:3 und unter Berü cksichtigung weiterer Einflussfaktoren wie Rauchen bei 2:1 Fällen zu Ungunsten von Piogliatzon, wie Erdmann et al. in einem „Autor’s Reply“ in Lancet (29. Oktober 2011) ausführen. Auf der anderen Seite trat Brustkrebs bei PROactive- Patientinnen, die mit Pioglitazon behandelt wurden, mit 3:11 Fällen deutlich seltener auf, sodass die Krebsinzidenz mit 4% in beiden Gruppen insgesamt vergleichbar war (Dormandy et al., Drug Saf 2009).
Die nach Studienabschluss planmäßig an die Behörden berichteten Sicherheitsdaten (im observationellen Followup über bislang 4 Jahre) ergaben sogar entgegen dem zuvor beobachteten Trend eine höhere Zahl neuer Blasentumoren in der Placebogruppe (Erdmann et al., Lancet 2011).

Ergebnisse der französischen Kohortenstudie

Auslöser für das Aussetzen der Marktzulassung von Pioglitazon-hältigen Arzneimitteln in Frankreich und wenig später in Deutschland war eine retrospektive Auswertung von Sozialversicherungsdaten des französischen Système national interrégimes de l’assurance maladie (SNIIRAN), die als Reaktion auf den FDA Safety Review der KPNC-Zwischenauswertung in Auftrag gegeben worden war1. Die Studie verglich das Blasenkrebsrisiko von 155.535 Typ-2-Diabetikern im Alter zwischen 40 und 79 Jahren, die zwischen 2006 und 2009 mit Pioglitazon behandelt worden waren, mit einer Vergleichsgruppe von 1.335.525 Personen, die andere Antidiabetika (Rosiglitazon, Metformin, Sulfonylharnstoffe und andere orale Antidiabetika, zum Teil in Kombination mit Insulin) erhalten hatten.
Im Beobachtungszeitraum wurden unter Pioglitazon 175 Fälle von Blasenkrebs gezählt, im Vergleich zu 1.841 Fällen in der nichtexponierten Gruppe; daraus wurde eine adjustierte Hazard-Ratio von 1,22 (95% CI: 1,05–1,43) errechnet. Beunruhigend war vor allem die Tatsache, dass das mit Pioglitazon assoziierte Krebsrisiko sowohl mit der Expositionsdauer als auch mit der verabreichten Gesamtmenge des Medikaments zunahm (Tab. 2).
Interessanterweise deckt sich die beobachtete Effektgröße sehr gut mit den aus dem KPNC Diabetes Registry abgeleiteten Hazard-Ratios (Tab. 1). Interessant ist in diesem Zusammenhang aber auch, dass unter Pioglitazon sowohl Mammakarzinome (um 9%; p = 0,05) als auch Kopf-Hals-Tumoren (um 15%; p = 0,04) reduziert erschienen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse entschied die französische Arzneimittelbehörde (AFSSAPS) am 10. Juni 2011, die Verordnung von Actos® und Competact® bis zum Vorliegen einer Entscheidung auf europäischer Ebene auszusetzen. Am nächsten Tag folgte das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit der Empfehlung, keine Diabetiker mehr neu auf Pioglitazon einzustellen. Allerdings dürfen Glitazone in Deutschland schon seit Juni 2010 nur noch in begründeten Ausnahmefällen zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden und spielen in der therapeutischen Praxis somit praktisch keine Rolle mehr.

Safety Review der Europäischen Arzneimittelbehörde

Der Humanarzneimittelausschuss (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der European Medicines Agency (EMA) begann im März 2011 mit einer neuerlichen Sichtung der Datenlage zu möglichen Blasenkrebsrisiken im Zusammenhang mit Pioglitazon. Die vorläufigen Ergebnisse wurden am 21. Juli veröffentlicht².
Der CHMP-Review berücksichtigt einerseits präklinische Daten, anderseits die beschriebenen populationsbasierten Untersuchungen sowie eine Metaanalyse klinischer Studien (inklusive PROactive), die ebenfalls auf ein erhöhtes Krebsrisiko im Zusammenhang mit Pioglitazon hinweist: Bei den 12.506 Patienten in den Pioglitazon-Gruppen sind 19 Blasenkarzinome (0,15%) dokumentiert, bei den 10.212 Patienten in den Kontrollgruppen 7 Fälle (0,07%); daraus resultiert eine Hazard-Ratio von 2,64 (95%-CI: 1,11–6,31; p = 0,029).
Nach Ausschluss von Patienten, die zum Zeitpunkt Krebsdiagnose die Studienmedikation weniger als ein Jahr erhalten hatten, betrug die Inzidenz 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon im Vergleich zu 2 Fällen (0,02%) in den Kontrollgruppen. Nach den epidemiologischen Studien ist die Einnahme von Pioglitazon mit einem relativen Blasenkarzinomrisiko von 1,12–1,33 assoziiert. Die Risikoerhöhung gilt insbesondere für Patienten, die Pioglitazon über einen längeren Zeitraum und mit hohen kumulativen Dosen erhalten. Ein mögliches Risiko kann aber auch nach kurzzeitiger Behandlung nicht ausgeschlossen werden.
Auf der anderen Seite hält das CHMP fest, dass bestimmte Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit anderen Antidiabetika nicht adäquat behandelt werden können, von Pioglitazon profitieren können. Durch angemessene Patientenselektion und -exklusion und regelmäßige Überprüfung von Nutzen und Sicherheit der Therapie in jedem Einzelfall soll das Karzinomrisiko möglichst niedrig gehalten werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, überwiegt nach dem Urteil des CHMP der Nutzen die Risiken. Für den klinischen Einsatz von Pioglitazon formulierte das CHMP zusätzliche Indikationseinschränkungen und Warnhinweise.

Konkret werden die Verschreiber angewiesen²:

• Pioglitazon-hältige Arzneimittel nicht zu verabreichen, wenn ein Patient aktuell oder zu einem früheren Zeitpunkt an einem Blasenkarzinom erkrankt ist oder wenn eine nicht abgeklärte Makrohämaturie vorliegt.
• Vor Beginn der Behandlung mit Pioglitazon sind die Risikofaktoren für Blasenkrebs zu erheben. Jegliche Makrohämaturie soll vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden. Außerdem sollten die Patienten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.
• Mit Blick auf die altersassoziierten Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz) sollen speziell bei älteren Patienten Nutzen und Risiken vor und während einer Therapie mit Pioglitazon sorgfältig abgewogen werden.
• Wenn eine Therapie mit Pioglitazon begonnen wird, ist diese nach 3–6 Monaten und anschließend in regelmäßigen Abständen zu evaluieren. Damit soll sichergestellt werden, dass nur jene Patienten die Behandlung fortsetzen, die einen hinreichenden Nutzen daraus ziehen. Darüber hinaus wurde der Zulassungsinhaber aufgefordert, europaweit eine epidemiologische Studie durchzuführen, die im Ergebnis eine bessere Charakterisierung der Risiken, insbesondere hinsichtlich der Effekte von Expositionsdauer und Alter der Patienten erlauben sollen. Auf dieser Grundlage sollen Maßnahmen zur weiteren Risikominimierung ermöglicht werden.

Fazit im November 2011

Den vorläufigen Schlusspunkt setzte die EMA am 20. Oktober 2011 mit einer Aussendung³, in welcher die im Sommer formulierten Schlussfolgerungen des CHMP bestätigt und in einigen Punkten präzisiert werden. So muss bei der Einnahme von Pioglitazon mit einem geringgradig erhöhten Risiko für Blasenkrebs gerechnet werden. Dennoch bleibt Pioglitazon eine zweckmäßige Therapieoption für bestimmte Patienten mit Typ-2-Diabetes, sofern andere Therapien (Metformin) sich als nicht anwendbar oder nicht ausreichend wirksam erwiesen haben. Die im Juli formulierten Warnhinweise und Kontraindikationen bleiben aufrecht.

Dr. Albert Brugger

^{1 Risque de cancer de la vessie chez les personnes diabétiques traitées par pioglitazone en France : une étude de cohorte sur les données du SNIIRAM et du PMSI. Rapport final du 7/06/2011; http://www.afssaps.fr
2 European Medicines Agency, Press Release 21/07/2011; http://www.ema.europa.eu
3 European Medicines Agency, Press Release 21/10/2011; http://www.ema.europa.eu}