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die Punkte Nephrologie 01/10

Wissenschaftliche Grundlagen und praktische Implikationen

Biologische Arzneimittel

Im Gegensatz zu den kleinen chemischen Pharmaka, die durch gezielte Reaktionen einzelner Bestandteile in der Retorte entstehen, werden biologische Arzneimittel (AM) definitionsgemäß von Bioorganismen produziert. Dies umfasst nicht nur die heute übliche Herstellung von Biologika in bakteriellen Organismen und Hefen, sondern auch in Hühnereiern und sogar im ganzen Tier.
Die von dem englischen Arzt Edward Jenner angewendeten Extrakte aus Kuhpockenpusteln zählen ebenfalls dazu und markieren gemeinhin die Geburtsstunde der Impfung und faktisch auch der biologischen AM.
Zusammenfassend zählt man dazu neben Impfstoffen auch Blutprodukte, Zytokine, Hormone sowie auch monoklonale Antikörper. Obwohl in ihrer pharmakodynamischen Wirkung völlig unterschiedlich, eint diese Stoffe doch der gleichartige grundsätzliche Aufbau: Sie bestehen aus Aminosäuren, die unterschiedlich große AM bilden, von „klein“ wie Somatotropin bis „groß“ wie monoklonale Antikörper.

Biotechnologie – entscheidender Aufschwung

Die Biotechnologie hat in den letzten dreißig Jahren einen erstaunlichen Aufschwung erlebt. Es begann allerdings schon mit der Aufklärung des genetischen Codes und der Entschlüsselung der Erbsubstanz Desoxyribonukleinsäure (DNS). Dadurch wurde es möglich, mithilfe klonierter DNS andere Zellen zur Produktion von gewünschten, therapeutisch notwendigen Proteinen einzusetzen – die Geburtsstunde der rekombinanten biologischen AM war gekommen. So konnte beispielsweise Insulin früher nur aus tierischem Pankreas gewonnen werden, um Diabetes mellitus zu therapieren; heute kann dieses Hormon in hoher Reinheit und – entscheidend – gemäß der korrekten menschlichen Erbinformation in Bakterien hergestellt werden. Wichtig ist hierbei, dass die tierischen Quellen den Bedarf an Insulin längst nicht mehr gedeckt hätten; der Ausweg der Biotechnologie hat dieses Problem gar nicht erst entstehen lassen.
Diese Technologie muss allerdings mit großer Sachkenntnis angewendet werden, denn im Detail der Herstellung lauern mögliche Probleme in der Produktion von biologischen AM. Zellfremde DNS wird je nach eingesetztem Zelltypus unterschiedlich verarbeitet, d.h. in unterschiedlichen Wirtszellen können Unterschiede der produzierten Proteine vorkommen. Es handelt sich dabei um eine heterogene Zellgruppe wie z.B. Hefen, Bakterien, Säugetierzellen oder Insektenzellen. Wie es zu diesen Unterschieden kommt, kann nur durch eine kurze Rückblende zu den Grundlagen der Zellbiologie erklärt werden.

Herstellung von Biologika mittels rekombinanter Techniken

Zellen können mit unterschiedlichen Techniken zur Aufnahme von DNS gebracht werden. Wenn die DNS erst in den Zellen sind, kommen sie aufgrund der Eigenschaften der benutzten „Fähren“ an zufälliger Stelle im Genom an – wo genau, kann nur schwer gesteuert werden. Anschließend erzeugt der Zellnukleus im Rahmen der „Translation“ eine Boten-Ribonukleinsäure (RNA). Diese gelangt dann zu den Ribosomen und kann mithilfe so genannter Transfer-RNA eine Kette von aneinandergefädelten Aminosäuren bilden – das Protein entsteht in Form eines Fadens. Die Ribosomen liegen auf dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und entlassen den Proteinfaden in Richtung ER-Lumen.
Dort befinden sich erste Enzyme, die in solch frühen Stadien mit Modifikationen des Proteins beginnen: Nachdem diese Veränderungen zeitlich nach der Translation erfolgen, heißen sie auch „posttranslationell“. Dabei kommt es zu einem Anfügen von Zuckerresten in für die einzelne Zelle typischen Mustern. Anschließend komplettieren Faltungs prozesse zu einer funktionell entscheidenden Sekundär-, Tertiär- und sogar Quartärstruktur die Bildung des jungen Proteins im ER und sorgen dafür, dass es eine erste, rigide Qualitätskontrolle des ER durchlaufen kann. Hierbei werden alle falsch gebildeten und falsch gefalteten Proteine aussortiert und dem Abbau zugeführt. Dies erklärt auch die große Bandbreite an zellulärem Proteinprodukt.
Die Prozessierung der Proteine zu ihren endgültigen Wirkformen wird anschließend im Golgi-Apparat vollendet: Dazu zählen Glykosylierung, Phosphorylierung und Acetylierung. Die Muster, die nun das fertige Protein dekorieren, werden überprüft und einer letzten Kontrolle unterzogen, ehe die Proteine funktionstüchtig an ihren Wirkort entlassen werden. Wichtig ist jedoch, dass jede einzelne Zelle eigene Prozessierungsspezifika besitzt und daher das Muster der Proteine in allen Zellen unterschiedlich sein kann.
Wenn man nun die oben angeführten, in der Herstellung von biologischen AM eingesetzten Zelltypen genauer betrachtet, fällt auf, dass Bakterien und Säugerzellen (die gebräuchlichsten Zelltypen) deutliche Unterschiede aufweisen: Komplexe posttranslationelle Proteinbildungsmuster kommen nur in Säugerzellen vor, aber zum Beispiel nicht in den bakteriellen Zellen. Was bedeutet dies nun für die Herstellung von biologischen AM?

Der Prozess ist das Produkt

Die posttranslationellen Veränderungen an den Proteinen können die Aktivität, Faltung und/oder Stabilität, aber auch die pharmakologischen Eigenschaften von biologischen Arzneimitteln entscheidend beeinflussen, da diese Eigenschaften in einem engen Verhältnis zur dreidimensionalen Struktur dieser Proteine stehen. Die Proteinstruktur wird durch unterschiedliche, teilweise schwache Interaktionen zwischen den einzelnen Aminosäuren bedingt bzw. stabilisiert. Diese Interaktionen und strukturellen Merkmale können verhältnismäßig leicht gestört oder verändert werden – und dies mitunter auch irreversibel. Im Rahmen moderner Biotechnologie wird dies durch die Prozessentwicklung gesteuert. Man kann beispielsweise durch molekularbiologisch eingeführte Mutationen und/oder Additionen die Moleküle verändern oder durch die Wahl der Zellen für die Expression das Produkt entscheidend mitbestimmen. Allerdings liegt hier der Schlüssel für mögliche Unverträglichkeiten von biologischen Arzneimitteln: im Unterschied zwischen den einzelnen Produkten. Man sollte jedoch die Individualität des Patienten bei der Entstehung von unerwünschten Effekten nicht außer Acht lassen, der mit seiner eigenen Sensibilität auf das biologische AM reagiert – oder eben nicht.
Nachdem biologische AM von Einzelzellklonen gebildet werden, die in der Zellkultur gezüchtet werden, können die einzelnen Produkte von Firma zu Firma, ja mitunter von Produktionsstandort zu Produktionsstandort in feinen Nuancen variieren. Natürlich handelt es sich trotzdem um die gleiche pharmakologische Entität, d.h. es ist selbstverständlich das Präparat mit einer gewissen Aminosäurensequenz; jedoch können sehr wohl Unterschiede in der Zusammensetzung der Isoformen und ihren posttranslationellen Modifikationen von Zelle zu Zelle bestehen. Es erscheint daher nicht verwunderlich, dass eine Untersuchung von Erythropoietin (EPO) unterschiedlicher Provenienz massive Unterschiede zwischen den Ursprungsorten zu Tage gefördert hat. Diese Unterschiede – seien sie geringfügig oder deutlich ausgeprägt – können nun zu Faltungsproblemen, Wirkverlusten bis hin zu immunologischen Konsequenzen führen; Letztere können das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern bedingen. Dies führte in ihrer bislang stärksten Ausprägung bei EPO zu einem vollständigen Ausbleiben der Bildung von roten Blutkörperchen (sog. „Pure Red Cell Aplasia“; PRCA). Die PRCA wurde ausschließlich nach subkutaner, jedoch nicht nach intravenöser Anwendung eines bestimmten EPO-Produkts beschrieben. Die Antikörper waren gegen EPO gerichtet, und zwar sowohl gegen das exogen zugeführte als auch gegen das endogen gebildete EPO. Es konnte ein Unterschied in der EPO-Formulierung z.B. anhand der Anzahl Sial-glykosylierter Seitenketten festgestellt werden; jedoch ist ungeklärt, ob das der Grund der PRCA war – dies wird unter Fachleuten immer noch diskutiert. Einig ist man sich in jedem Fall, dass ein immunologischer Prozess eine sehr wahrscheinliche Ursache darstellt. Dieser Zwischenfall zeigt die grundlegende Bedeutung, die der Herstellungsprozess für die Wirkung, aber auch für unerwünschte Wirkungen von biologischen AM haben kann. PRCA ist zum Glück ein seltenes Ereignis – für die Betroffenen jedoch nicht ohne massive Folgeschäden: Gut 60% der Betroffenen benötigten eine immunsupprimierende Therapie und etwa 10% mussten sich sogar einer Nierentransplantation unterziehen.

Nachfolgeprodukte zu Biologika

Kleine chemische Arzneimittel können aufgrund der klaren chemischen Syntheseschritte leicht kopiert werden. Somit ist es möglich, Nachfolgeprodukte oder Generika herzustellen, die mithilfe ausgereifter spektroskopischer und chromatographischer Techniken leicht auf ihre Identität hin untersucht werden können. Biologika können nicht einfach kopiert werden: Nachdem – wie oben ausgeführt – biologische AM in Zellen hergestellt werden und jeder Zellklon seine eigene spezifische Ausstattung an Enzymen mitbringt, sind auch die solcherart hergestellten biologischen AM unterschiedlich. Erschwerend kommt hinzu, dass es bei biologischen AM zwar möglich ist, die Anzahl der Aminosäuren, den Glykosylierungsstatus und teilweise auch die Faltung des fertigen Proteins zu untersuchen, jedoch kann dadurch bei biologischen AM keine ausreichend sichere Aussage der klinischen Wirkung getroffen werden.
Daher tragen alle biologischen AM, sowohl die Originalprodukte als auch die Nachahmerprodukte, das Potenzial in sich, unvorhersehbare Ereignisse hervorrufen zu können. Auch bereits kleine Veränderungen in der Struktur können zu großen Änderungen der Wirkung führen und eine mögliche Immunogenität hervorrufen.

Biosimilars

Klassisches Nachfolgeprodukt oder Nachahmung des Originals? In Europa hat sich die European Medicines Agency (EMA) relativ viel Zeit gelassen, eine angemessene, wissenschaftsbasierte Vorgangsweise zu entwickeln, die für alle Nachahmerpräparate nach dem Auslaufen des Patentschutzes von Originalprodukten der Biologika gelten sollte. Die EMA hat auch sehr früh festgestellt, dass es sich bei diesen Nachahmerpräparaten aufgrund von wissenschaftlichen Erkenntnissen zum Herstellungsprozess nicht um einfache Kopien des Originalprodukts handeln kann.
Deshalb wurde der Begriff des „Biosimilars“ geschaffen. Es sollte dadurch die Ähnlichkeit zwischen den beiden Produkten ausgedrückt werden und sinngemäß so viel Unterschied erkennbar sein, dass professionelle Anwender gewahr werden, hier das Produkt anderer Zelllinien in Händen zu halten. Daher wurde bewusst eine Abgrenzung von den herkömmlichen AM vorgenommen und nicht ein Begriff wie z.B. jener der „Biogenerika“ gewählt, was auch die Frage beantwortet, ob Biosimilars Nachfolgeprodukte sind oder Nachahmungen – Letzteres ist hier der Fall.
Um ausreichende wissenschaftliche Grundlagen für die Zulassung und die Markteinführung von Biosimilars an der Hand zu haben, hat die EMA im Frühjahr 2006 Richtlinien für die zu erwartenden Hauptgruppen von Biosimilars erlassen (genereller Überblick unter: www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/ 043704en.pdf). Diese Richtlinien offerieren ein regulatorisches Rahmenwerk, das einen Standard für die Sicherheit der Patienten im europäischen Raum setzen soll: So schreiben diese Richtlinien den pharmazeutischen Unternehmen vor, pharmakokinetische sowie pharmakodynamische Untersuchungen durchzuführen, ein Wirksamkeitsnachweis muss im Sinne der Äquivalenz des Biosimilars mit dem Originalwirkstoff durchgeführt werden und eine Erhebung von Sicherheitsdaten ist obligatorisch. Genauso wie für Originalprodukte sind auch für Biosimilars Pharmakovigilanzpläne zu entwickeln. Wenn es auch vollkommen korrekt ist, eine geringere Anzahl an Patienten in den klinischen Studien zu verlangen – mögliche negative Klasseneffekte sind durch die Originalanbieter bereits ausgetestet worden –, so ergibt sich allerdings, dass dadurch die Erfordernis für die Qualität der Postmarketing-Beobachtungen deutlich ansteigen muss. Und dies ist, wie weiter unten ausgeführt wird, ein wichtiger Punkt.

Wie ähnlich ist ähnlich genug?

Das Interesse an der Einführung von Biosimilars ist in den Kreisen der Generika- herstellenden pharmazeutischen Industrie und natürlich bei Krankenkassen groß, wenn auch aus unterschiedlicher Motivation: Die Pharmaindustrie möchte einen neuen Markt erschließen, der mit attraktiven Wachstumsraten aufwarten kann, während sich die Kassen einen deutlichen Einsparungseffekt erhoffen – beides nachvollziehbare Aspekte.
Biosimilars sind in weiten Teilen Europas eine preiswerte Alternative zu den etablierten Originalprodukten nach deren Patentablauf geworden. Allerdings ist nach ihrer Einführung noch eine Reihe von Fragen offengeblieben, wie zum Beispiel die Art der Kennzeichnung von Biosimilars (Stichwort: INN), das Labeling und auch die Einführung eines Berichtssystems für Nebenwirkungen. Diese Themen sind Gegenstand intensiver Beratungen durch EMA, WHO und andere internationale und nationale regulative Behörden. Eine weitere wichtige Frage, die sich stellt, ist jene nach dem Grad der Übereinstimmung, die ein Biosimilar als solches klassifiziert: Wie ähnlich ist ähnlich genug? Darüber hinaus wird diskutiert, inwieweit eine Austauschbarkeit der biologischen AM mit Biosimilars gegeben ist – auch diese Frage kann nur vorsichtig beantwortet werden. In Zeiten vor Einführung der Biosimilars waren ebenfalls mehrere Originalprodukte auf dem Markt und wurden mitunter auch einmal substituierend verordnet; grobe Probleme sind zumindest nicht in Publikationen zu finden. Kann man daher auf diese Weise fortfahren und mit den Biosimilars ebenso verfahren? Diese Frage haben verschiedene Ärzteorganisationen ablehnend beantwortet, da erst ausreichend Erfahrungen gesammelt werden sollen, ehe dieses Prozedere flächendeckend eingeführt wird. Der Arzt, der den Wirkstoff verschreibt, muss auch die Gewähr haben, dass sein Patient den von ihm aufgrund von Erfahrungswerten und Vertrauen bestmöglich ausgewählten Wirkstoff bekommt. Daher haben viele ärztliche Gesellschaften die „Autosubstitution“ durch den Apotheker (der anhand des Wirkstoffes das jeweils günstigste Produkt auswählt) abgelehnt. Diese Überlegungen wurden beispielsweise auch durch die französische Regierung auf Initiative der französischen Nephrologen in den Gesetzesrang erhoben: Der Arzt entscheidet, wann und auf welches Produkt umgestellt wird. Neueinstellungen sind in dieser Hinsicht einfacher zu bewerten, da die Patienten hier als wirkstoffnaiv angesehen werden müssen. Diese veränderte Situation mit Biosimilars und Originalprodukten wird zu neuen Herausforderungen für die professionellen Anwender führen. Welches Pharmakon soll der Anwender auswählen – das Originalprodukt oder das Biosimilar? Hilfestellungen zu dieser komplexen und für den Einzelnen auch schwer überschaubaren Frage sind von verschiedenen ärztlichen Gesellschaften publiziert worden und mögen als Entscheidungsrichtlinien dienen.

Lecture Board:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Dietmar Geissler
Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl
Prim. Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer

Nach der Lektüre dieses DFP-Artikels beantworten Sie bitte auf www.meindfp.at die Multiple-Choice-Fragen. Die korrekte Beantwortung dieser Fragen bringt 2 DFP-Fachpunkte. 

http://www.meindfp.at/dynasite.cfm?dsmid=80742&cmd=elearning_usermodule_usermodule_lessonview&mid=1547

^{Literatur beim Verfasser}