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die Punkte Rheumatologie 01/10

Rheumatoide Arthritis – von der Diagnose bis zur Therapie

Schmerzen in den Fingern, Zehen und anderen Gelenken, die über mehrere Tage bis Wochen immer wiederkehren, und schließlich Schwellungen dieser Gelenke ohne ersichtlichen (mechanischen) Grund – so beginnt die rheumatoide Arthritis (RA).
Die systemische Autoimmunerkrankung ist definiert durch eine entzündliche Gelenkinnenhautwucherung (synovitischer Pannus), die zur Zerstörung benachbarter Strukturen wie Sehnenscheiden, Knorpel und Knochen führt und so die Betroffenen mit Funktionseinschränkungen bis zur Invalidität bedroht. Mit einer weltweiten Prävalenz von etwa 0,7% zählt sie zu den häufigsten entzündlichen Gelenkerkrankungen. Die 2,5- bis 3-fach erhöhte Mortalität ist unter anderem durch kardiovaskuläre Erkrankungen und Infektionen bedingt.

Früharthritis

Die frühzeitige Diagnose ermöglicht einen früheren Therapiebeginn und dadurch eine wesentlich verbesserte Prognose. Neben dem akuten polyartikulären Beginn mit deutlicher systemischer Entzündungsreaktion gibt es auch einen schleichenden, zunächst oligoartikulären Verlauf. Bei etwa 50% der Patienten mit undifferenzierter Arthritis kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Regression der Arthritis, während bei etwa einem Drittel dieser Patienten nach ein bis zwei Jahren eine RA diag - nostiziert wird. Schon im ersten Jahr der Erkrankung können allerdings destruktive Gelenkveränderungen entstehen.
Die alten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) waren für die Definition in klinischen Prüfungen nützlich, nicht aber für die heute geforderte Frühdiagnose der RA. Neue Kriterien zur Klassifikation einer RA wurden kürzlich von ALETAHA und Mitarbeitern entwickelt (Tab. 1), die Arbeit wurde bisher allerdings erst in Form eines Abstracts veröffentlicht.

ACR-Klassifikationskriterien der RA (gefordert waren 4 von 7 Kriterien über mehr als sechs Wochen):

• Morgensteifigkeit von mindestens einer Stunde
• Gelenkschwellung in mindestens drei Gelenkregionen (PIP-, MCP-, Hand-, Ellbogen-, Knie-, Sprung-, MTPGelenke)
• Beteiligung einer der folgenden Regionen: Karpus, PIP-, MCPGelenke
• Symmetrie der Gelenkschwellungen
• Rheumaknoten
• Positiver Rheumafaktor (RF)
• Radiologische Veränderungen (Erosionen, gelenksnahe Demineralisierung)

Für die Prognose und die Indikation einer frühen intensiven Behandlung ist das Vorhandensein von Risikofaktoren für einen aggressiven Verlauf von Bedeutung. Vor allem die Symptomdauer (mehr als 6 Wochen), der Funktionsstatus bei Erstdiagnose, ein bilateraler Kompressionsschmerz der MTP-Gelenke sowie der Nachweis von anti-citrullinierten Peptid-Antikörpern (ACPA, CCP-Ak) und Rheumafaktor (RF) erhöhen das Risiko für einen persistierenden und erosiven Verlauf deutlich.

Ist es wirklich eine RA?

In frühen Stadien mit unspezifischer Klinik oder mono- bzw. oligoartikulärem Verlauf kommen neben einer atypischen Gicht auch systemische Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes), die Psoriasis-Arthritis oder Spondylarthritiden mit peripherer Gelenkbeteiligung in Frage. Unter den viralen Arthritiden gehen vor allem die Parvovirus-B19- und die Hepatitis-C-Infektion mit einer im Allgemeinen selbstlimitierenden, symmetrischen Arthritis der kleinen Fingergelenke, Letztere nicht selten in Verbindung mit erhöhtem Rheumafaktor, einher.
In späten Stadien ist das Vorhandensein von Usuren im Nativröntgen zu beachten. So gibt es etwa eine Jaccoud-Arthropathie beim systemischen Lupus erythematodes, eine neuropathische Arthropathie beim Diabetes mellitus oder die Hämochromatose, bei der es zu einem symmetrischen Gelenkbefall mit Einbeziehung der MCP-Gelenke des Zeige- und Mittelfingers kommen kann.

Labordiagnostik

Rheumafaktoren: RF sind gegen konstante Abschnitte von Immunglobulinen gerichtete Autoantikörper und kommen in allen Immunglobulinklassen vor. Die IgM- und (die allerdings selten bestimmten) IgA-Isotypen des RF können bei der undifferenzierten Arthritis zur Abgrenzung der RA von anderen Entitäten hilfreich sein. Die Sensitivität des IgM-RF-Nachweises beträgt ca. 70%, die Spezifität wird je nach untersuchter Kohorte mit 80–90% angegeben; sie sinkt mit steigendem Lebensalter. RF können auch bei malignen (z.B. Lymphome) und infektiösen Erkrankungen (z.B. Tuberkulose, Endocarditis lenta und Hepatitis C) nachgewiesen werden.

Antikörper gegen citrullinierte Proteine: Die Labordiagnostik der RA wird durch den Nachweis von Antikörpern gegen citrullinierte Proteine (ACPA) wesentlich bereichert. Die Citrullinierung von Proteinen (Umwandlung der Aminosäure Arginin in Citrullin durch das Enzym Peptidyl-Arginin-Deiminase) ist ein bei Inflammationsreaktionen physiologisch vorkommender Prozess; bei RA entstehen Antikörper gegen diese citrullinierten Proteine. Entsprechende ELISA-Testsysteme werden mit den Bezeichnungen zyklische citrullinierte Peptide (CCP) oder Anti-MCV (Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin) angeboten. Diese haben eine bessere Spezifität (bis zu 98%) als der RF, bei früher RA kann der Einsatz beider Parameter aufgrund ihrer Spezifität weiterhelfen.

Akutphase-Parameter: CRP oder BSG bilden nach wie vor einen Grundstein der Labordiagnostik bei der Frage nach Entzündungen. Sie sind bei der Beurteilung des Aktivitätsgrades der RA nützlich, für die Differentialdiagnose aber weitgehend unspezifisch.

Bildgebende Verfahren

In der Frühdiagnostik ist die Sensitivität des konventionellen Röntgenbildes in der Erfassung erosiver Veränderungen relativ gering und die Beurteilung von Weichteilveränderungen ist unzureichend. Daher haben die Magnetresonanztomographie (MRT) und die Arthrosonographie vor allem in der Frühdiagnostik der RA zunehmende Bedeutung erlangt. Zu den Vorzügen der MRT gehört die sensitive Detektion von Knochenmarködemen, Synovitis und Erosionen, von Nachteil sind der Aufwand und die Kosten der Untersuchung.
Die Arthrosonographie besitzt eine der MRT ähnliche Sensitivität, ist kosteneffizient und bei entsprechender Untersuchererfahrung reproduzierbar durchzuführen, jedoch relativ zeitaufwändig. Die Entwicklung von Scoring-Systemen für beide Untersuchungsverfahren könnte die Reproduzierbarkeit und die Bedeutung in der Einschätzung von Prognose und Therapieintensität in Zukunft weiter erhöhen (Abb. 1 + 2).
Die konventionelle Röntgendiagnostik stellt unter Berücksichtigung von Standardisierung, Reproduzierbarkeit und Kosten nach wie vor das wichtigste bildgebende Verfahren in der beweisführenden Diagnostik der RA dar. Destruktive Veränderungen können vor allem an Händen und Füßen beurteilt werden. Das Ausmaß erosiver Veränderungen kann für den wissenschaftlichen Followup z.B. anhand des Sharp/Van-der-Heijde-Scores quantifiziert werden.

Messung der Krankheitsaktivität

Die regelmäßige, standardisierte Erfassung der Krankheitsaktivität der RA ist zu einem wichtigen Bestandteil der Patientenbetreuung und Therapiesteuerung geworden. Die Summenwerte aus verschiedenen Symptomen (Scores der Krankheitsaktivität) setzen sich aus klinischen Größen (Zahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Untersucher) und technischen Parametern (z.B. BSG, CRP) zusammen. Die gebräuchlichsten Scores sind der CDAI, der SDAI und der DAS28 (Tab. 2).
Rein anamnestische Fragebögen ohne objektive Gelenkuntersuchung wie der RADAI-5 oder die Erfassung der Funktion durch einen HAQ (Health Assessment Questionnaire) können schon im Wartezimmer ausgefüllt werden und so bei der Voreinschätzung nützlich sein. Bei den zumeist in dreimonatlichen Abständen empfohlenen Kontrollen ist eine Therapie mit dem Ziel einer Remission anzustreben.

Therapie und Management

Remission ist das Ziel in der Therapie der RA: Ziel der modernen Therapie der RA ist die Remission der Erkrankung, z.B. dokumentiert über einen DAS28 < 2,6. Dem Konsensusstatement der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie (ÖGR) und den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) zufolge sollte eine effektive Basistherapie möglichst frühzeitig nach Diagnosestellung eingeleitet werden (Grad-A-Empfehlung der DGRh2). Etwa zwei Drittel der Patienten mit früher RA entwickeln ohne adäquate Therapie im Laufe von fünf Jahren eine deutliche Funktionseinschränkung der Gelenke, bei frühzeitigem Einsatz der Basistherapie kann das Auftreten einer solchen Funktionseinschränkung um die Hälfte reduziert werden.
Am häufigsten wird heute Methotrexat (MTX) als erstes Basistherapeutikum zur Behandlung der RA eingesetzt, da dieses Medikament neben einem raschen Wirkungsbeginn auch eine gute Langzeit-Compliance, einen gesicherten Nachweis von Destruktionsbremsung und eine Mortalitätsverringerung bei günstigen Kosten aufweist. Darüber hinaus sind die meisten Studien zur Kombination verschiedener konventioneller Basistherapeutika und Biologika mit MTX durchgeführt worden. Die Toxizität der bei RA eingesetzten konventionellen Basistherapeutika ist insgesamt als gering einzustufen, die großen Zulassungsstudien zu Leflunomid ergaben für Sulfasalazin (Salazopyrin^®) und Leflunomid (Arava^®) eine analoge Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen wie für MTX (Ebetrexat^®).
Die klinische Praxis hat gezeigt, dass die Basistherapie vor allem in den ersten zwei Jahren öfter wegen Nebenwirkungen und/oder Ineffektivität gewechselt werden muss. Über einen Zeitraum von sechs Jahren wurden in einer Beobachtungsstudie durchschnittlich 3,3 verschiedene Basistherapeutika pro Patient eingesetzt, etwa je zur Hälfte erfolgte eine Therapieänderung wegen unerwünschter Wirkungen oder Ineffektivität.

Entscheidend für die Prognose ist die engmaschige Kontrolle der Krankheitsaktivität: Ein nicht ausreichendes Ansprechen der Basistherapie sollte umgehend zu einer Therapieintensivierung führen. Bei unzureichendem Erfolg der primären Monotherapie mit einem konventionellen Basistherapeutikum sollte entweder das Basistherapeutikum gewechselt oder eine Kombinationstherapie eingeleitet werden. Der routinemäßige Einsatz einer Kombinationstherapie zur initialen Behandlung der RA wird derzeit nicht empfohlen.
Die wohl bekannteste Studie, die sich mit der Frage der optimalen Therapiesequenz beschäftigt hat, ist die BeST-Studie. Dabei wurden vier Therapiestrategien zur Behandlung der frühen RA miteinander verglichen: 1. Sequenzielle Monotherapie, 2. Step-up-Therapie (= Beginn mit MTX, bei Therapieversagen Kombinationstherapie), 3. Initiale Kombinationstherapie aus konventionellen Basistherapeutika und Prednisolon sowie 4. Initiale Kombinationstherapie aus Methotrexat und Infliximab. Therapieänderungen wurden nach einem bestehenden Protokoll anhand des aktuellen DAS44 vorgenommen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlungsstrategien der Gruppen 3 und 4 gegenüber den Gruppen 1 und 2 in den ersten zwei Therapiejahren über - legen waren, in weiterer Folge kam es dann aber zu einer Annäherung der klinischen und radiologischen Zielparameter. Nach sechs Jahren waren durchschnittlich 51% der Patienten in Remission, dabei fand sich zwischen den vier Behandlungsstrategien kein Unterschied mehr.

Eine Biologikatherapie kommt derzeit erst bei unzureichendem Erfolg der konventionellen Basistherapeutika zum Einsatz: Bei RA-Patienten, die nur unzureichend auf eine Basistherapie einschließlich MTX angesprochen haben, ist der Einsatz eines TNF-α-Blockers oder von Tocilizumab sinnvoll. Die Indikation zur Biologikatherapie muss dabei von einem internistischen Additivfacharzt für Rheumatologie gestellt werden.
Neben den fünf TNF-α-Blockern Infliximab (Remicade^®), Etanercept (Enbrel^®), Adalimumab (Humira^®), Golimumab (Simponi^®) und Certolizumab Pegol (Cimzia^®) sind derzeit in Österreich folgende weitere Biologika zugelassen: der B-Zell-depletierende Antikörper Rituximab (RTX, MabThera^®), der Inhibitor der T-Zell-Kostimulation Abatacept (Orencia^®), der Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab (RoActemra^®) und der IL-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra (Kineret^®). RTX und Abatacept dürfen derzeit nur nach Versagen einer TNF-α-Blocker-Therapie eingesetzt werden, Tocilizumab ist auch in der Monotherapie zugelassen.
Für alle gängigen Biologika wurde zur Therapie der RA eine gute Wirksamkeit nachgewiesen, wobei die Kombination mit MTX bezüglich klinischem Ansprechen und radiologischer Progression wirksamer ist als die Monotherapie. Kürzlich wurde in einem Cochrane Review von Metaanalysen zu Adalimumab, Etanercept, RTX, Abatacept und Infliximab eine Number Needed to Treat (NNT) zur Erreichung einer 50%igen Verbesserung der Krankheitsaktivität (ACR 50) zwischen 3 und 5 für diese Biologika errechnet.

Bei Durchführung einer Basistherapie sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen in definierten Abständen stattfinden: Bei RA-Patienten sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Dabei soll der Therapieerfolg durch die Erfassung klinischer Scores (z.B. DAS28) überprüft werden. Es wird empfohlen, bei jeder Visite den gleichen klinischen Score zu verwenden, damit die Ergebnisse vergleichbar sind. Zudem dienen regelmäßige Visiten der Früherkennung von Nebenwirkungen. Bei jeder Kontrollvisite sollen den Leitlinien der ÖGR zufolge neben der klinischen Untersuchung und der ausführlichen Anamnese im Hinblick auf infektiöse oder allergische Episoden folgende Laborparameter erhoben werden: komplettes Blutbild (rotes Blutbild, Thrombozyten, Leukozyten, Differentialzählung), Leberfunktionsproben (GOT, GPT, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Serumbilirubin), Kreatinin, BUN und Harnbefund. Zur Dokumentation eventueller Strukturschäden durch die RA ist in regelmäßigen Abständen (zu Beginn jährlich) eine konventionelle Röntgenuntersuchung der betroffenen Gelenke, zumeist der Hände und Vorfüße, durchzuführen. Funktionseinschränkungen sollten durch jährlich erfasste Fragebögen (z.B. durch den HAQ) dokumentiert werden.
Vor Einleitung einer Biologikatherapie empfiehlt die ÖGR die Durchführung einer ausführlichen Laboruntersuchung auch mit Bestimmung der ANA- und dsDNA-Antikörper. Maligne Tumoren, eine Herzinsuffizienz NYHA III/IV, demyelinisierende Erkrankungen und Infekte müssen ausgeschlossen werden, wobei besonderes Augenmerk auf die Abklärung einer aktiven oder latenten Tuberkulose gelegt werden sollte. Diese Abklärung umfasst eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf eine Tuberkulose-Vorerkrankung und/oder Kontakte mit Tbc-Patienten, eine Thoraxröntgenaufnahme sowie einen Mendel-Mantoux-Test. Eine aktive Tbc ist eine Kontraindikation für eine TNF-α-Blocker-Therapie, bei einer latenten Tbc sollte eine Prophylaxe mit Isoniazid (5 mg/kg Körpergewicht, max. 300 mg pro Tag) über neun Monate erfolgen. Die TNF-α-Blocker-Therapie sollte dabei frühestens ein bis zwei Monate nach Einleitung der Isoniazid-Chemoprävention begonnen werden.
Die DGRh empfiehlt anstelle des Tbc-Hauttests die Durchführung eines Interferon-γ-Tests (IGRA; z.B. Quantiferon-Test). Beim IGRA wird die Zytokinproduktion von T-Lymphozyten nach Stimulation mit Tuberkulose-Antigenen gemessen, wodurch eine spezifischere Aussage als durch den Mendel-Mantoux-Test möglich ist. Beim Mendel-Mantoux-Test kann bei Infektion mit atypischen Mykobakterien und bei früherer Bacillus-Calmette-Guérin (BCG)-Impfung und wiederholtem Anlegen des Mendel-Mantoux-Tests ein (falsch) positives Ergebnis erzielt werden. Wenig Erfahrung gibt es zum Einsatz von TNF-α-Blockern bei chronischviralen Infektionen wie Hepatitis B und C. In mehreren Fallserien traten bei Patienten mit chronischer Hepatitis C keine Veränderungen des Virusloads und/oder der Transaminasen durch eine TNF-α-Blocker-Therapie auf. Bei Patienten, die an einer chronischen Hepatitis B leiden, kam es in Einzelfällen nach wenigen Applikationen zu einer Reaktivierung der Hepatitis. Aus diesem Grund wird der Einsatz von TNF-α-Blockern bei chronischer Hepatitis B nicht empfohlen.
Für die Anwendung von RTX ist ein systematisches Tbc-Screening nicht erforderlich, eine chronische Hepatitis und ein Immunglobulinmangel sollten aber ausgeschlossen werden. Bei RAPatienten mit Anamnese eines B-Zell-Lymphoms scheint RTX deutlich sicherer zu sein als ein TNF-α-Blocker. Unter RTX wurden jedoch einzelne Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) aufgrund einer Reaktivierung des JC-Polyomavirus beobachtet, weshalb Patienten über diese seltene Komplikation informiert werden sollten. Weitere Details zu den Empfehlungen der ÖGR über die konventionellen Basistherapeutika und Biologika sind auf www.rheumatologie.at/aerzteinformation/publikationen/konsensus.php zu finden.

Kortikosteroide und NSAR können begleitend zur Basistherapie eingesetzt werden: Die zusätzliche Gabe einer niedrig dosierten Kortikosteroidtherapie ist geeignet, die Krankheitsaktivität bis zum Erreichen der Wirkung der Basistherapie zu unterdrücken, und trägt zudem zur Verzögerung der radiologisch nachweisbaren Gelenkzerstörung bei (Grad-A-Empfehlung der DGRh).
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) können zur symptomatischen Therapie der RA eingesetzt werden. Dabei sollte die niedrigste noch wirksame NSAR-Dosis gewählt werden. NSAR sollten reduziert oder ganz abgesetzt werden, wenn ein gutes Ansprechen auf die Basistherapie vorliegt. Eine NSAR-Monotherapie ist heute aufgrund der fehlenden krankheitsmodifizierenden Wirkung der RA obsolet.

Koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre Behandlung von RA-Patienten: Die Versorgung von RA-Patienten sollte möglichst von Beginn an in Form einer koordinierten, problemorientierten, multidisziplinären Behandlung erfolgen (Grad-B-Empfehlung der DGRh).
Regelmäßige aktive und passive physiotherapeutische Maßnahmen sollen die Beweglichkeit betroffener Gelenke verbessern, durch ergotherapeutische Beratung können Hilfsmittel für nicht mehr mögliche Tätigkeiten im Alltag besprochen werden. Eine spezielle „Rheumadiät“ wurde bisher nicht etabliert. Umfassende Informationen über die Erkrankung sowie Rat und Hilfe zur Selbsthilfe, z.B. im Rahmen von Patientenschulungen oder Selbsthilfegruppen, können betroffene Patienten dabei unterstützen, ein möglichst normales Leben zu führen. Bei bereits vorhandenen Gelenkdestruktionen sollten im Konsil mit der Rheumaorthopädie operative Maßnahmen in Betracht gezogen werden.

Lecture Board:
Ao. Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter Brezinschek
Prim. Dr. Burkhard Leeb
Ao. Univ.-Prof. Dr. Michael Schirmer

^{Ausgewählte Literatur:
1 Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd et al.: The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis. ACR Meeting 2009, Philadelphia
2 Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung (nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network), siehe http://dgrh.de/fileadmin/media/Qualitaetssicherung/Leitlinien/10_ANH1-7.PDF}