die Punkte Neurologie 02/11
Multiple Sklerose – von der Immunpathogenese zur Therapie
Lehrziel:Kenntnisse zu epidemiologischen, immunpathogenetischen, neuropathologischen, klinischen, diagnostischen und differentialdiagnostischen Befunden sowie zu therapeutischen Optionen bei Multipler Sklerose. |
Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung des jungen Erwachsenenalters mit potenziellem Risiko einer zukünftigen Behinderung. Weltweit sind ca. 2 Millionen Menschen von MS betroffen, in Österreich zwischen 8.000 und 12.000. Das Erkrankungsalter liegt bei 70% der Patienten zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr. MS betrifft Frauen häufiger als Männer, in Mitteleuropa beträgt das Verhältnis Frauen zu Männern etwa 3:1. Die Lebenserwartung der an MS erkrankten Patienten ist zwar gegenüber der Allgemeinbevölkerung leicht erniedrigt, dafür ist aber die individuelle und gesellschaftliche sozioökonomische Belastung durch MS – sowohl direkt als auch indirekt – enorm.
Neuropathologische Befunde und Immunpathogenese
Die charakteristischen neuropathologischen Befunde bei MS sind nach der detaillierten Beschreibung von Charcot 1880 im Wesentlichen auch heute noch gültig: inflammatorische Herde in der weißen Substanz des zentralen Nervensystems (ZNS), die mit selektiver Demyelinisierung assoziiert sind („Plaques“). Innerhalb dieser Plaques kommt es einerseits zum variablen Oligodendrozytenund Axonverlust sowie zu astrogliären Narben (Sklerose), andererseits findet sich aber auch Remyelinisierung, sowohl in der weißen als auch in der grauen Substanz.
Unter der bislang vorherrschenden Annahme einer genetischen Prädisposition/ Suszeptibilität eines Individuums und (einem oder mehreren) postulierten exogenen Trigger(n) spielt das Immunsystem die wesentliche Rolle in der Entwicklung der Entzündung und Gewebedestruktion im ZNS. Diese Annahme stützt sich u.a. auf die neuropathologisch-morphologischen Befunde, die Assoziation mit bestimmten immunregulatorischen Genen, den Nachweis autoreaktiver T-/B-Lymphozyten und Antikörpern im Liquor/Serum von MS-Patienten sowie schließlich auf den Effekt immunmodulatorischer/immunsuppressiver Therapien. Zusätzlich existieren Tiermodelle unterschiedlicher Tierspezies, die mit MS zumindest partiell eine ähnliche Pathologie und Klinik aufweisen.
Entzündung
Periphere T-Zellen können durch verschiedene Mechanismen autoaggressiv bleiben (z.B. durch Überleben positiver/negativer klonaler Selektionsmechanismen) oder werden (z.B. durch molekulares Mimikry) und dringen als aktivierte, vorwiegend CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke ins ZNS ein. Der Übertritt autoreaktiver T-Zellen ins ZNS, die Entzündungsreaktion sowie auch die weitere Amplifikation der Entzündung werden durch eine Vielzahl von Molekülen und deren Rezeptoren veranlasst und getriggert: MHCMoleküle, co-stimulatorische Moleküle, Adhäsionsmoleküle, Chemokine, Matrixmetalloproteinasen und proinflammatorische Zytokine. Die Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke, die diese fokalen inflammatorischen Prozesse begleitet und vor allem darunter zunimmt, ermöglicht zusätzlich das Eindringen humoraler immunologischer Faktoren (Komplementfaktoren, autoreaktive Antikörper) ins ZNS.
Die weitere Entzündungsreaktion wird neben den genannten T-Zellen vor allem von Makrophagen und Mikrogliazellen dominiert, zusätzlich wird in den letzten Jahren den B- und Plasmazellen (wieder) mehr Bedeutung zugesprochen. In weiterer Folge kommt es nun zur Gewebedestruktion (Demyelinisierung, Axonschäden bzw. -verlust) und schließlich zur Ausbildung von Glianarben. Diese fokalen, entzündlich demyelinisierenden Plaques innerhalb der weißen Substanz des ZNS sind typisch für die akute bzw. schubförmige MS. Bei chronisch-progredienten Verlaufsformen ändert sich jedoch die Morphologie und Topographie der Entzündung: Es überwiegen nun aktivierte Mikrogliazellen und der Entzündungsprozess wird diffuser, auch in seiner Ausbreitung. Die so genannte „normal erscheinende, weiße Subs - tanz“ ist deutlich mit aktivierten Mikrogliazellen durchsetzt und zeigt ein erhebliches Ausmaß an diffuser axonaler Schädigung. Ebenso findet sich jetzt auch eine zum Teil ausgeprägte Demyelinisierung in kortikalen Arealen (graue Substanz), begleitet von fokaler leptomeningealer Entzündung.
Diese neuropathologischen Befunde haben daher ursprünglich zu dem Postulat geführt, dass – im Gegensatz zur schubförmigen Krankheitsphase – bei chronisch-progredienter MS weniger die Entzündung als vielmehr neurodegenerative Prozesse pathogenetisch im Vordergrund stünden. Tatsache dürfte aber sein, dass die Entzündung mit zunehmender Chronizität einer MS persistiert und sich im ZNS kompartmentalisiert. Es gibt hierfür schon einige überzeugende Hinweise: Nachdem sich nun überwiegend B-/Plasmazellen finden, vor allem in meningealen „hidden areas“, hat man in denselben Lokalisationen auch Lymphfollikel-ähnliche Strukturen detektiert; gleichzeitig konnte auch der molekulare und immunhistochemische Nachweis von B-Zell-Aktivierungsmarkern bzw. von Markern, die die genannte Bildung ektoper lymphatischer Strukturen induzieren, erbracht werden. Ein weiteres interessantes Indiz ist das Faktum, dass Epstein-Barr-Viren (EBV) B-Zellen immortalisieren können – und EBV wird ja schon lange als exogener Trigger von Autoimmunität suspiziert und daher gegenwärtig bei MS wissenschaftlich (wieder) intensiv untersucht.
Demyelinisierung
Die Variabilität der klinischen Verläufe, der unvorhersagbaren therapeutischen Effekte sowie insbesondere der morphologischen und immunologischen Befunde legen die Vermutung nahe, dass es heterogene Mechanismen der Gewebsdestruktion im Formenkreis der MS geben müsste. Die bioptischen und autoptischen Untersuchungen großer Serien von Gehirngeweben von MS-Patienten in akuten/frühen Erkrankungsphasen haben nach H. Lassmann, C. Luchinetti und W. Brück zur Definition von 4 neuropathologischen Subtypen von Demyelinisierung und Oligodendrozytenpathologie bei MS geführt:
Typ 1 (Häufigkeit 15%) ist durch eine starke, von T-Lymphozyten und Makrophagen dominierte Entzündung gekennzeichnet.
Typ 2 (Häufigkeit 45%) zeigt neben Makrophageninfiltrationen vor allem eine massive Ablagerung von Immunglobulinen und Komplementfaktoren. Diese Charakteristika sprechen dafür, dass hier pathogenetische Antikörper eine entscheidende Rolle spielen.
Typ 3 (Häufigkeit 30%): Diese Läsionen ähneln neuropathologischen Veränderungen der weißen Substanz, wie sie bei akuten Ischämien auftreten. Daher wird bei diesem Subtyp eine zusätzliche, durch Sauerstoff- und Stickstoffradikale induzierte, mitochondriale Dysfunktion mit nachfolgendem hypoxischen Gewebeschaden postuliert.
Typ 4 (Häufigkeit 10%) ist durch eine primäre Oligodendrozytenpathologie mit sekundärer Demyelinisierung und fehlender Remyelinisierung charakterisiert.
Diese Charakteristika der MS-Immunpathologie sind laut Publikationen der o.g. Autoren unterschiedlich bei unterschiedlichen Patienten, aber einheitlich bei einzelnen Patienten! Diese Erkenntnis revolutioniert die Ansichten über die Immunpathogenese der MS, weil sie bedeuten würde, dass individuelle MS-Patienten individuelle immunpathogenetische Verläufe hätten, die konsequenterweise eine individuelle, auf den immunpathogenetischen Entstehungstyp zugeschnittene Therapie erhalten müssten. Diese neuropathologischen Erkenntnisse sind aber noch nicht in vivo übertragbar (mangels fehlender Surrogatmarker zur Unterscheidung dieser Klassifikation) und es ist daher noch unklar, inwieweit diese Subtypen klinische Alltagsrelevanz haben werden.
Modellhaft ist hierzu die Entwicklung von der Neuropathologie bis zur Therapie am Beispiel der Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom) darstellbar: Ausgehend von der neuropathologischen Erkenntnis, dass NMO der Prototyp des Antikörpervermittelten Subtyps 2 ist, wurden zunächst NMO-spezifische IgGAntikörper detektiert und in einem nächsten Schritt Aquaporin-4 als das entsprechende Antigen identifiziert. Konsequenterweise erhielten nun Patienten mit NMO (wenn auch in bislang kleinen Studiengruppen) Antikörper-/B-Zell-fokussierte Therapien (Plasmapherese, Azathioprin/Prednisolon, Rituximab) mit sehr guten klinischen Erfolgen.
Remyelinisierung
Remyelinisierung wurde bereits von Schlesinger 1909 als so genannte „Markschattenherde“ beschrieben. Ursprünglich wurde angenommen, dass Remyelinisierung nur in frühen, schubförmigen MS-Krankheitsphasen stattfinden könne und sehr von der Verfügbarkeit oligodendroglialer Vorläuferzellen abhänge, es hingegen bei chronischer MS-Progredienz zur Verminderung der regenerativen Kapazität käme. Neueste Untersuchungen haben aber gezeigt, dass remyelinisierte Plaques nicht nur bei schubhafter, sondern auch bei sekundär und primär chronisch-progredienter MS zum Teil sehr ausgedehnt nachweisbar sind. Offenbar unterliegt auch das Ausmaß der Remyelinisierung einer interindividuellen Heterogenität, wobei die möglichen determinierenden Faktoren (z.B. Topografie der Plaques, Verfügbarkeit intakter Axone, Präsenz Remyelinisierung-stimulierender/-blockierender Moleküle, genetische Disposition) bislang noch weitgehend unbekannt sind.
Genetische Suszeptibilität und exogene Trigger
Genetische Suszeptibilität
Grundsätzlich ist klarzustellen, dass MS nach derzeitigem Wissensstand keine genetische Erkrankung ist. Es ist aber (anhand epidemiologischer Studien, ethnischer Verteilung und schließlich Fällen von familiärer MS) offensichtlich, dass es gewisse genetische Einflüsse gibt. Tatsächlich sind jedoch bisher nur zwei eindeutige „Risikogene“ bei MS bestätigt worden, nämlich HLA-DRB1*1501 und das Gen des Interleukin-7-Rezeptors. Obwohl diese beiden Gene mit einem (wenn auch insgesamt mäßigen) Risiko für MS assoziiert sind, wurde einerseits gezeigt, dass auch völlig gesunde Individuen diese genetischen Merkmale tragen (d.h. das Risiko, an MS zu erkranken, ist nicht allein mit solch einem Gen verbunden), andererseits wurden zahlreiche andere Gene als möglicherweise bedeutsam für MS beschrieben.
Es ist daher wahrscheinlich, dass die individuelle Kombination verschiedener Gene mit niedrigem Risiko schließlich das Erkrankungsrisiko eines Menschen diktiert, möglicherweise aber auch die spezielle Entstehung, Entwicklung und den Verlauf der MS beim individuellen Patienten bestimmt. Hierzu sind künftig aber weit größere Untersuchungen als bisher sowie technische Weiterentwicklungen, vor allem auf dem Gebiet der Bioinformatik, notwendig.
Umweltfaktoren
Studien haben gezeigt, dass das MS-Risiko einer Bevölkerungsgruppe nicht nur vom genetischen, sondern auch vom geografischen Hintergrund („Nord-Süd-Gefälle“) abhängt. Daher erscheint es plausibel, dass bei der Zunahme von MS-Erkrankungen (v.a. bei Frauen) über die letzten Jahrzehnte offensichtlich auch Umweltfaktoren bei der Entstehung der MS von Bedeutung sein dürften. Hierzu existiert eine lange Liste aller möglichen Umweltsubstanzen, es wird über hormonelle Risikofaktoren diskutiert sowie über unterschiedliche Verhaltens-, Lebens- und Ernährungsgewohnheiten spekuliert. Allgemein interessant ist die Beobachtung, dass die in den letzten Jahrzehnten abnehmende Häufigkeit von Infektionen (durch erfolgreiche Impfprogramme) und verstärkte Hygienemaßnahmen einen potenziellen Einfluss auf das Immunsystem hinsichtlich Sensibilisierung, Neigung zu Allergien und schlussendlich auch Autoimmunität haben könnten.
Gegenwärtig werden drei spezielle Umweltfaktoren, die einen gewissen Einfluss auf das Risiko MS bzw. auf den weiteren Krankheitsverlauf haben, intensiv beforscht: Vitamin D (Mangel), Rauchen und das Epstein-Barr-Virus (EBV). In diesem Zusammenhang ist es wichtig klarzustellen, dass MS keine Infektionskrankheit ist, dass aber bestimmte Erreger, z.B. besagtes EBV, aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften Einfluss auf die Entwicklung von Autoimmunität haben könnten.
Klinische Manifestation
Der Schub
Ein Krankheitsschub ist durch das Neu- oder Wiederauftreten neurologischer Symptome für zumindest 24–48 Stunden definiert. Zwischen zwei voneinander abgegrenzten Schüben sollte ein Zeitraum von mindestens einem Monat liegen.
Von den tatsächlichen Krankheitsschüben sind Pseudoschübe abzugrenzen. Eine bereits vorbestehende neurologische Symptomatik kann sich hierbei durch äußere Einflüsse transient verschlechtern, ist aber in der Regel selbstlimitierend, sobald der exogene Auslöser wegfällt. Auslöser von Pseudoschüben sind beispielsweise Hitzeexposition und fieberhafte Infekte (es kommt in diesen Situationen zu einer Erhöhung der Kerntemperatur, die am demyelinisierten Axon einen transienten elektrophysiologischen Leitungsblock bewirkt) sowie Depressionen und mitunter auch Medikamente.
Von Pseudoschüben sind wiederum so genannte paroxysmale Symptome abzugrenzen. Paroxysmale Symptome sind üblicherweise seltene, anfallsweise auftretende, oft nur Sekunden anhaltende, inkonstante Symptome, die durch exogene Trigger (Hitzeexposition, Lagewechsel, physische und psychische Belastungssituationen) ausgelöst werden können, andererseits aber auch Ausdruck eines Krankheitsschubes sein können, vor allem wenn sie über 24 Stunden persistieren.
Die jährliche Schubrate liegt zwischen 0,2 und 1,15 Schüben pro Jahr. Die individuelle Schubrate variiert in Abhängigkeit von Patientenalter und Krankheitsverlauf: Sie ist in der Regel bei jüngeren Patienten sowie in den ersten fünf Jahren der Erkrankung höher und nimmt mit der Dauer der Erkrankung aufgrund des natürlichen Verlaufs spontan ab – auch deshalb, weil ein Übergang in eine sekundär chronisch-progrediente Verlaufsform erfolgen kann. Angaben über die Schubrate sind in prospektiven Studien höher als in retrospektiven und zusätzlich direkt proportional zur Untersuchungsfrequenz. Daraus ergibt sich, dass die Schubrate nur ein bedingt sicheres Äquivalent der entzündlichen Krankheitsaktivität darstellt und in der Bewertung von Therapieerfolgen kritisch beurteilt werden muss. Die meisten Therapiestudien der letzten Dekade haben gezeigt, dass selbst in den Placebogruppen eine deutliche Abnahme der Schubrate nach dem ersten Jahr auftrat („regression to the mean“).
Klinische Verlaufsformen
80–90% der Patienten haben einen Erstschub, der als klinisch isoliertes Syndrom (Clinically Isolated Syndrome; CIS) bezeichnet wird. Innerhalb der nachfolgenden zwölf Monate erleiden 30% dieser Patienten, vor allem jene mit einer bereits initial deutlichen MRT-Läsionslast, einen weiteren Erkrankungsschub und konvertieren somit zur klinisch definitiven MS mit schubförmigem Verlauf mit kompletter oder inkompletter Remission der neurologischen Symptomatik. Aus historischen „natural history“-Studien weiß man, dass 30–40% der unbehandelten Patienten innerhalb von 10–15 Jahren einen sekundär chronisch-progredienten Verlauf entwickeln werden/würden. 10–20% der Patienten erkranken an einer primär chronisch-progredienten Verlaufsform ohne jegliche Schubaktivität.
Neben den oben genannten Verlaufsformen umfasst der Formenkreis der MS auch akute Krankheitsbilder oder seltene Sonderformen. Zu den sehr seltenen akuten MS-Erkrankungen gehört die Encephalomyelitis disseminata acuta Marburg mit fulminantem und zumeist letalem Verlauf aufgrund großer, konfluierender, destruktiver Entmarkungsherde im ZNS und auch PNS. Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) bzw. die akute transverse Myelitis tritt para- bzw. postinfektiös (Tage bis Wochen nach einem Infekt) oder selten auch paravakkzinal auf. Die hierbei schwerste, oft fatale Form ist die akute hämorrhagische Leukencephalomyelitis Hurst (AHLE). Diese akuten Formen entzündlich demyelinisierender ZNS-Erkrankungen sind im engeren Sinne nicht als MS zu bezeichnen, sondern stellen aufgrund ihres monophasischen Verlaufs eine Differentialdiagnose zur MS dar.
Weitere Sonderformen sind die myelinoklastische diffuse Sklerose (Encephalitis periaxialis diffusa Schilder) und die konzentrische Sklerose Baló.
Die NMO wird aufgrund ihrer spezifischen Pathogenese (Antikörper gegen Aquaporin-4), der klinischen Symptome bzw. des Krankheitsverlaufs und der Therapieoptionen als mittlerweile eigene Krankheitsentität im Spektrum entzündlich demyelinisierender ZNSErkrankungen angesehen – mit großer Bedeutung (hinsichtlich ihrer deutlich höheren Morbidität und Mortalität, aber auch der speziellen Therapieoptionen gegenüber MS) in der differentialdiagnostischen Abgrenzung zur MS (vor allem CIS).
Klinische Symptome
Die Diagnose der MS ist eine primär klinische, dementsprechend ist die Trias Anamnese, subjektive Symptomatik und objektiver klinisch-neurologischer Befund noch immer von entscheidender (differential-)diagnostischer Bedeutung, vor allem je früher die Diagnose etabliert wird (d.h. zum Zeitpunkt der Erstmanifestation, CIS). Die Polytopie der entzündlich entmarkenden ZNS-Läsionen birgt eine große Symptom- bzw. Befundvielfalt mit oft (differential-)diagnostischen Schwierigkeiten. Die Vielzahl der klinischen Symptome und Befunde ist Tabelle 1 zu entnehmen. Das Ausmaß des neurologischen Defizits und damit der Behinderung wird im Allgemeinen durch die „Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) von Kurtzke bzw. vorwiegend in Studien auch durch den Multiple Sclerosis Functional Composite Score (MSFC) objektiviert.
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Tab. 1: klinische Symptome bei Multipler Sklerose |
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1. Visuelles System und Optomotorik |
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1.1 Neuritis N. optici
1.2 Blickparesen
1.3 Parese von Hirnnerven
1.4 Nystagmus (E: 20%, V: 70%)
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2. Sensibilität (E: 20–40%, V: 40–80%) |
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2.1 Parästhesien |
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3. Motorik (E: 18–40%, V: 80%) |
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3.1 Paresen (Mono-/Hemi-/Para-/tetraparesen) |
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4. Koordination (E: 10%, V: 80%) |
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4.1 Zerebelläre Störungen
4.2 Vestibuläre Störungen
4.3 Hinterstrangläsionen
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5. Schmerzen (V: 20–60%) |
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5.1 Akute (paroxysmale) Schmerzen
5.2 Subakute Schmerzen
5.3 Chronische Schmerzen (V: 50%)
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6. Vegetative Funktionen |
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6.1 Blasenstörungen (V: 50–80%)
6.2 Sexualfunktionsstörungen
6.3 Schlafstörungen 6.4 Mastdarmstörungen
6.5 Andere vegetative Dysfunktionen
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7. Psychophysische Störungen |
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7.1 Fatigue-Syndrom (V: 70–90%) 7.2 Psychische Veränderungen
7.3 Psychosen
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8. Paroxysmale Symptome (V: 5–20%) |
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8.1 Tonische Hirnstamm- und Spinalanfälle 8.2 Paroxysmale Dysarthrie (und Ataxie) 8.3 Trigeminusneuralgie 8.4 Paroxysmale Atonie 8.5 Lhermitte-Zeichen 8.6 Paroxysmale Schmerzen 8.7 Epileptische Anfälle (e: 0.5, V: 8%) 8.8 Andere Paroxysmen
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9. Seltene Symptome |
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9.1 Hörstörungen 9.2 Geruchsstörungen 9.3 Periphere Fazialisparese 9.4 Fazialismyokymien 9.5 Gaumensegelmyoklonus 9.6 Aphatische Störungen 9.7 extrapyramidale Störungen (Dystonie, Choreoathetose, Hemiballismus) |
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Abkürzungen: e = Auftreten als erstsymptom; V = Auftreten im Verlauf einer MS |
Diagnose und diagnostische Kriterien
Die Diagnose der MS erfordert seit jeher den Nachweis einer zeitlichen und örtlichen Dissemination der Erkrankung. Die über viele Jahrzehnte gebräuchlichen diagnostischen Kriterien nach Poser stützten sich auf den klinischen Nachweis dieser zeitlichen und örtlichen Dissemination, d.h. bei schubförmiger MS letztlich auf das Auftreten von zumindest zwei voneinander unabhängigen Krankheitsschüben. Die für die Neurologie revolutionäre MRT-Technik ermöglichte zunehmend den von der klinischen Detektion unabhängigen diagnostischen Nachweis zeitlich und örtlich disseminierter MS-Läsionen. Die MRT des Gehirns und des Rückenmarks ist die sensitivste Methode zur Erfassung der Topografie und des Kontrastmittelverhaltens von MS-Plaques (Abb. 1, Tab. 3 + 4). Damit wurde die MRT mit ihrer hohen Spezifität und Sensitivität zum essenziellen Bestandteil der neuen MS-Diagnosekriterien nach McDonald. Diese seit 2001 gültigen McDonald-Kriterien wurden 2010 erneut aktualisiert, vor allem vereinfacht, und ermöglichen die Diagnose einer MS bereits zum Zeitpunkt eines CIS (Tab. 2). Ein wesentliches Element dieser diagnostischen Kriterien ist, dass die Diagnose eines CIS/einer MS erst nach Ausschluss aller relevanten Differentialdiagnosen möglich ist.
Der für MS typische Liquorbefund zeigt eine normale bis gering erhöhte Zellanzahl mit einigen aktivierten Lymphozyten und Makrophagen, einen erhöhten IgG-Index (Wert des relativen Anteils an intrathekal produziertem IgG) sowie oligoklonale Banden in der isoelektrischen Fokussierung (bei 97% der MS-Patienten sind oligoklonale Banden im Liquor nachweisbar; Abb. 1). Visuell, akustisch, somatosensorisch oder motorisch evozierte Potenziale (EVP) sind bis auf die visuellen EVP weniger in der Primärdiagnostik als vielmehr in der Funktionsdiagnostik bei MS bedeutsam.
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Tab. 2: Revidierte diagnostische Kriterien nach McDonald (2010) | ||
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Klinische Präsentation |
Objektivierbare |
Weitere erforderliche Kriterien |
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≥ 2 |
≥ 2 oder 1 mit zusätzlicher anamnestischer Evidenz eines früheren Schubes |
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2 oder mehr |
1 |
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1 |
≥ 2 |
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1 (CiS) |
1 |
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0 (primär progredienter Verlauf) |
1 Jahr einer retrospektiven oder prospektiv erhobenen Krankheitsprogression |
und zumindest zwei der drei nachfolgenden zusätzlichen Kriterien:
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a Demonstration einer räumlichen Dissemination siehe Tab. 3 | ||
Differentialdiagnose
Die Differentialdiagnose umfasst ein großes Spektrum an monotopen und polytopen Läsionen des ZNS sowie an metabolischen bzw. genetisch bedingten Erkrankungen des ZNS (Tab. 5). Differentialdiagnostische Schwierigkeiten ergeben sich aus dem Verlauf dieser Erkrankungen, die zum Teil ein schubhaft remittierendes oder fluktuierendes Erscheinungsbild aufweisen und so eine entzündlich entmarkende Erkrankung aus dem Formenkreis MS imitieren können.
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Tab. 3: McDonald-MRT-Kriterien 2010 zur räumlichen Dissemination |
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Die räumliche Dissemination kann durch ≥ 1 t2-Läsiona in zumindest 2 der 4 folgenden MS-typischen ZNS-Areale nachgewiesen werden:
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a Hier ist die kontrastmittelaufnahme von Läsionen nicht erforderlich. |
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Tab. 4: McDonald-MRT-Kriterien 2010 zur zeitlichen Dissemination |
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Die zeitliche Dissemination kann folgendermaßen nachgewiesen werden:
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Tab. 5: Auswahl von Differentialdiagnosen bei Multipler Sklerose |
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Krankheiten mit polytopen ZNS-Läsionen und teilweise schubförmig remittierendem Verlauf |
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Genetische und metabolische Systemerkrankungen des ZNS |
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Monotope ZNS-Läsionen mit fluktuierendem Verlauf |
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Monotope ZNS-Läsionen mit progredientem Verlauf |
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Nicht-organische Symptome |
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Psychogene Paresen, Gangstörung, Schwindel, Sensibilitätsstörungen etc |
Therapie der Multiplen Sklerose
Grundsätzlich unterscheidet man die Therapie des akuten Krankheitsschubes, die immunmodulierenden und immunsuppressiven kausalen (= krankheitsmodifizierenden) Intervalltherapien bei schubhaft remittierender und sekundär chronisch-progredienter MS sowie symptomatische Therapien. Obwohl die medikamentösen und nicht-medikamentösen symptomatischen Therapien von enormer Bedeutung sind (Stichwort: symptomatische Therapie = Therapie mit dem Ziel der Besserung eines bestehenden Symptoms), würden sie den Umfang dieses Artikels sprengen.
Die Indikation für eine immunmodulierende/immunsuppressive Therapie und die Dokumentation bzw. das Monitoring des Therapieeffektes bzw. potenzieller Nebenwirkungen und Risiken obliegt intramuralen und extramuralen MS-Zentren, die durch die Österreichische Gesellschaft für Neurologie anerkannt wurden. Der Einsatz der krankheitsmodifizierenden Therapien orientiert sich an den Empfehlungen der deutschsprachigen MS-Therapie-Konsensus-Gruppe (Abb. 2).
Therapie des akuten Krankheitsschubes
Jeder klinisch eindeutige Erkrankungsschub sollte adäquat mit einer hochdosierten Kortikosteroidtherapie behandelt werden. Die therapeutische Devise lautet „kurz und hoch“, um einerseits eine schnellere Wirkung zu erzielen und andererseits die bekannten Nebenwirkungen der Steroide zu vermeiden. Nach Ausschluss eines Infektes und unter Magenschutz werden in der Regel 1.000 mg Methylprednisolon über 3–5 Tage i.v. verabreicht, gegebenenfalls gefolgt von einer kurzen Ausschleichphase mit oralem Methylprednisolon.
Bei ungenügender Besserung der klinischen Symptomatik sollte die genannte Kortikosteroidtherapie nach zwei bis vier Wochen wiederholt oder gegebenenfalls nach Rücksprache mit einem MS-Zentrum eine eskalierende Therapie (z.B. Immunsuppression, Plasmapherese) durchgeführt werden.
Aufgrund mangelnder Langzeiteffekte gibt es keine Indikation zur Dauertherapie mit Kortikosteroiden.
Immunmodulierende Therapien
Rekombinante Interferon-β-Präparate: Interferon-β (IFN-β) wirkt über verschiedene Mechanismen modulierend auf die bei MS relevanten Immunreaktionen. Innerhalb der letzten fast zwei Jahrzehnte haben zahlreiche multizentrische, placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studien die Wirksamkeit von IFN-β bei schubförmig remittierender MS bewiesen. Neben einer signifikanten Reduktion der Schubrate, der Schwere von Schüben und der Verminderung der kernspintomographisch fassbaren Krankheitsaktivität konnte zum Teil auch eine signifikante Verzögerung der Krankheitsprogression nachgewiesen werden. Drei rekombinant hergestellte IFN-β-Präparate sind zur Therapie der schubförmig remittierenden MS zugelassen: IFN-β-1a 30 mcg wöchentlich i.m. und IFN-β-1a 22 bzw. 44 mcg dreimal wöchentlich s.c. sowie IFN-β-1b 250 mcg jeden zweiten Tag s.c. IFN-β-1b erbrachte zusätzlich eine signifikante Reduktion der Krankheitsprogression bei der sekundär chronisch-progredienten MS mit überlagernden Schüben und ist daher auch in dieser Indikation zugelassen.
Für alle drei IFN-β-Präparate konnte gezeigt werden, dass bei CIS die Zeit bis zum Auftreten eines weiteren Schubes (= klinisch definitive MS) sowie die Krankheitsprogression im MRT signifikant verzögert werden konnten. Die Indikation für IFN-β nach dem ersten Schubereignis ist dann gegeben, wenn ein „hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch definitiven MS besteht“.
Ein Nachteil der Therapie mit rekombinantem IFN-β ist das mögliche Auftreten neutralisierender Antikörper (NAB) gegen IFN-β. NAB inhibieren die Bindung von IFN-β am Rezeptor und reduzieren dessen biologische Aktivität und damit die klinische Wirksamkeit. Aus diesem Grund wird bei Testung auf NAB nach sechs bis zwölf Monaten Therapiedauer sowie bei persistierend hohen Antikörpertitern ein Therapiewechsel empfohlen.
Glatiramerazetat (GA) ist ein synthetisch hergestelltes Oligopeptid, bestehend aus den vier Aminosäuren L-Glutaminsäure, L-Lysin, L-Alanin und L-Tyrosin in zufälliger Mischungsreihenfolge und unterschiedlicher Größe. Es wurde zunächst hergestellt, um die antigenen Eigenschaften von basischem Myelinprotein (MBP) im Tiermodell der MS zu imitieren. Als wahrscheinlichen Wirkungsmechanismus nimmt man eine Bystander-Sup pression von autoreaktiven T-Zellen an.
Anhand der vorliegenden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, welche eine Reduktion der Schubrate und der kernspintomographisch fassbaren Krankheitsaktivität bewiesen haben, ist GA in einer täglichen Dosis von 20 mg s.c. als den IFN-β-Präparaten gleichwertige Basistherapie bei der schubhaft verlaufenden MS zugelassen sowie jüngst auch in der Indikation CIS.
Intravenöse Immunglobuline: Die immunmodulierende Wirkung von i.v.-Immunglobulinen (IVIg) wird bei einigen neurologischen Erkrankungen, insbesondere bei jenen, die durch Autoantikörper verursacht werden (z.B. Guillain-Barré-Syndrom, multifokale motorische Neuropathie, Dermato- und Polymyositis, Myasthenia gravis), seit Jahren erfolgreich genutzt. Bei schubförmig remittierender MS wurde in mehreren kleineren Studien ein positiver Effekt auf die jährliche Schubrate beobachtet. Obwohl bisher für keines der am Markt befindlichen IVIg eine Zulassung in der Indikation MS vorliegt und die optimale Wirkdosis bis dato unbekannt ist, können IVIg als Second-Line-Therapie in der Behandlung der schubförmig verlaufenden MS bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber IFN-β oder GA eingesetzt werden.
Immunsuppressive Therapien
Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (selektives Immunsuppressivum; ATC-Code: L04AA23), der an die α-4-Untereinheit von Integrinen, die auf Leukozyten exprimiert sind, bindet. Dadurch wird die Interaktion dieser Integrine mit ihren Liganden (VCAM und MAdCAM) inhibiert, was in weiterer Folge die Adhäsion von Leukozyten am Endothel und ihre Migration durch die Blut-Hirn-Schranke hemmt.
Zwei große randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studien zeigten eine hochsignifikante Reduktion der jährlichen Schubrate, der Krankheitsprogression und der Läsionslast im MRT gegenüber Placebo bzw. einem aktiven Komparator mit IFN-β-1a 30 mcg i.m. bei Patienten mit schubförmiger MS.
Nach Auftreten von zwei Erkrankungsfällen mit der durch das JC-Virus ausgelösten progressiven, multifokalen Leukenzephalopathie (PML) während der Studie mit kombinierter Behandlung mit Natalizumab und IFN-β-1a wurden die Abgabe von Natalizumab durch die Herstellerfirma suspendiert und umfangreiche Sicherheitsuntersuchungen eingeleitet.
Nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils wurde Natalizumab schließlich als erster monoklonaler Antikörper in der Neurologie von den Zulassungsbehörden FDA und EMA 2006 für folgende PatientInnen mit aktiver schubförmiger MS als Monotherapie zugelassen: Patienten, die trotz einer Therapie mit einem IFN-β (oder GA) in den letzten zwölf Monaten zumindest einen Krankheitsschub hatten, bzw. therapienaive Patienten, die in den letzten zwölf Monaten zumindest zwei schwere, behindernde Krankheitsschübe hatten. Das Risiko einer PML beträgt etwa 1 von 1.000 mit Natalizumab behandelten Patienten; seit Mai 2011 steht ein Test zur Bestimmung von Antikörpern gegen das JC-Virus zur Verfügung. Der derzeitige Wissensstand geht davon aus, dass Patienten mit Antikörpern gegen das JC-Virus, einer früheren immunsuppressiven Therapie und einer Natalizumab-Therapiedauer länger als zwei Jahre ein höheres PML-Risiko von etwa 8/1.000 haben.
Im Vordergrund der klinischen Observanz steht aber die Vigilanz hinsichtlich des Auftretens „atypischer“ Symptome bei Patienten mit schubförmiger MS (z.B. plötzliche bzw. progrediente kognitive Beeinträchtigungen, Hemianopsie oder epileptische Anfälle).
Fingolimod: Das orale selektive Immunsuppressivum (ATC-Code: L04AA27) Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der zu einer reversiblen Sequestrierung der zirkulierenden Lymphozyten in den Lymphknoten und somit zu einer Abnahme der Anzahl von Lymphozyten im peripheren Blut und anderen Zielorganen, wie z.B. dem ZNS, führt.
In zwei großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien zeigte sich eine hochsignifikante Reduktion der jährlichen Schubrate, der Krankheitsprogression und der Läsionslast im MRT gegenüber Placebo bzw. einem aktiven Komparator mit IFN-β-1a 30 mcg i.m. bei Patienten mit schubförmiger MS. Nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils wurde Fingolimod als erste orale MS-Therapie von der Zulassungsbehörde FDA im September 2010 zur Basistherapie schubförmiger MS-Patienten als Monotherapie zugelassen, von der EMA im März 2011 für folgende Patienten mit aktiver schubförmiger MS: Patienten, die trotz einer Therapie mit einem IFN-β (oder GA) in den letzten zwölf Monaten zumindest einen Krankheitsschub hatten, bzw. therapienaive Patienten, die in den letzten zwölf Monaten zumindest zwei schwere, behindernde Krankheitsschübe hatten.
Bei der ersten Gabe von Fingolimod müssen die Patienten sechs Stunden hinsichtlich einer möglichen Bradykardie monitiert werden, Frauen im gebärfähigen Alter müssen explizit eine sichere Kontrazeption für die Dauer der Behandlung mit Fingolimod (und bis zu zwei Monate nach Beendigung der Therapie) durchführen. Nach drei bis vier Monaten Therapie mit Fingolimod ist eine augenärztliche Untersuchung zum Ausschluss des Auftretens eines (sehr seltenen) Makulaödems empfohlen.
Mitoxantron ist für die Behandlung von gehfähigen Patienten mit sekundär progredienter oder progressiv schubförmiger MS und Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit IFN-β bzw. GA seit 2003 zugelassen.
Aufgrund des dosisabhängigen Risikos des Auftretens einer toxischen Kardiomyopathie müssen in regelmäßigen Abständen kardiologische Untersuchungen (EKG, Echokardiographie) erfolgen und die kumulative Gesamtdosis von 96 bis maximal 140 mg/m2 KOF darf nicht überschritten werden. Außerdem haben Untersuchungen in den letzten zwei Jahren gezeigt, dass ein dokumentiertes Risiko von Mitoxantron-bedingten, akuten Leukämien besteht. Die Indikation zu einer Mitoxantron-Therapie sollte daher nur noch bei sehr individueller Nutzen-Risiko-Abwägung gestellt werden.
Cyclophosphamid: Die bisher bei MS durchgeführten Studien sind miteinander nur schwer vergleichbar, sodass kein abschließender Konsensus darüber besteht, in welcher Dosis und in welchem Stadium der Erkrankung Cyclophosphamid eingesetzt werden soll. Diese somit in der Indikation MS nicht zugelassene Therapie sollte nur in speziellen individuellen Fällen und spezialisierten MS-Zentren durchgeführt werden.
Azathioprin: Diese früher häufig eingesetzte Substanz kommt heute aufgrund der bescheidenen Datenlage nur noch äußerst selten als Reservepräparat in der Basistherapie der schubförmig verlaufenden MS zum Einsatz. Gelegentlich findet Azathioprin Anwendung bei Koinzidenz mit anderen Autoimmunerkrankungen.
Zusammenfassung
Insgesamt hat es in den letzten Jahren erhebliche Innovationen und Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der MS gegeben. Die frühe Diagnose, vor allem die Möglichkeit einer definitiven Diagnose bereits zum Zeitpunkt des Erstschubes (CIS), eröffnet vielen Patienten eine sinnvolle frühe Therapie, birgt aber auch gegenüber früheren Zeiten differentialdiagnostische Herausforderungen sowie das Risiko einer Fehldiagnose. Das Spektrum der therapeutischen Optionen hat sich deutlich erweitert, wodurch die Therapie der (schubförmigen) MS zweifellos auch komplexer geworden ist, sei es durch die „Qual der Wahl des Präparates“, durch die sequenzielle Anwendung krankheitsmodifizierender Therapien oder durch die zunehmende Komplexität neuropathologischer, neuroimmunologischer und neuroradiologischer Erkenntnisse, die künftig verstärkt ein individualisiertes Behandlungskonzept bedingen werden.
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Korrespondenzadresse: Tel.: +43/512/504-26277 Akkreditierter Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN) |
Lecture Board:
Univ.-Prof. Dr. Franz Fazekas
Priv.-Doz. Dr. Jörg Kraus
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