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die Punkte Angina Pectoris 01/11

Leitliniengerechte Therapie der Angina Pectoris

Die Diagnose „Angina Pectoris“ beschreibt einen Brustschmerz, der zumeist brennenden, drückenden oder stechenden Charakter hat. Pathophysiologisches Korrelat ist in den meisten Fällen eine stenosierende koronare Herzerkrankung. Kann eine solche koronarangiographisch trotz belastungsabhängiger Beschwerden und positivem Ischämienachweis ausgeschlossen werden, liegt ein so genanntes „Syndrom X“ vor. Tritt die Symptomatik vor allem in Ruhe und nicht bei Belastung auf und zeigt ein gutes Ansprechen auf Nitrate, liegt vermutlich eine vasospastische Ursache zu Grunde. Im Folgenden soll auf die beiden Subgruppen der KHKbedingten Angina Pectoris näher eingegangen werden: die stabile und die instabile Angina Pectoris. Therapeutisch sowie von der medizinischen Logistik her unterscheiden sich die beiden Entitäten deutlich.

Stabile Angina Pectoris

Die stabile Angina Pectoris beschreibt ein klinisch stabiles Krankheitsbild mit einer wiederkehrenden Symptomatik, die durch das Überschreiten einer gleich bleibenden Belastungsschwelle ausgelöst wird. Therapeutisches Ziel der stabilen Angina Pectoris ist einerseits eine Prognoseverbesserung, andererseits aber auch eine möglichst weit gehende Reduktion der Symptomatik bzw. eine Verschiebung der Symptomschwelle zu höheren Belastungsintensitäten. Grundlage der Therapie ist dabei eine Lebensstilmodifikation, welche die kardialen Risikofaktoren (Nikotin, Lipidstoffwechsel, arterielle Hypertonie, Adipositas, Bewegungsmangel) reduzieren und minimieren soll. Auf dieser nicht-medikamentösen Therapie baut eine mehrteilige medikamentöse Therapie auf.

Medikamentöse Therapie der Angina Pectoris: Da die stabile Angina Pectoris also typischerweise auf einer koronaren Herzerkrankung beruht, gleicht ihre Basistherapie der Therapie zur Sekundärprophylaxe der KHK ohne Angina Pectoris. Es kommen die prognostisch wirksamen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS, die Lipidsenkung mit Statinen sowie die blutdrucksenkende und Remodelling-verhindernde Therapie mit ACE-Hemmern und Betablockern zum Einsatz.
Ist diese leitliniengestützte und prognostisch im Hinblick auf das Überleben wirksame Therapie der KHK nicht ausreichend wirksam, um auch die klinische Symptomatik (also fortbestehende Angina Pectoris) zu beheben, oder besteht eine Unverträglichkeit hinsichtlich einer oder mehrerer Therapiekomponenten, muss sie durch weitere Therapieverfahren erweitert werden. Liegt eine symptomatische und therapierefraktäre KHK vor, so ist auch bei der stabilen Angina Pectoris eine Revaskularisierung zu erwägen. Da jedoch häufig eine interventionelle oder auch chirurgische Sanierung bei sehr diffusem Befall der Koronarien nicht praktikabel oder nur sehr begrenzt wirksam ist, hat sich eine Vielzahl von Therapieansätzen etabliert, die primär die Ischämiesymptomatik des Patienten zumindest mindern.

Betablocker

Neben ihrer gut belegten prognoseverbessernden Eigenschaft haben Betablocker auch eine gute antiischämische Wirkung über eine Verminderung des Sympathikotonus und damit einhergehender Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (Frequenzsenkung, Reduktion des Ca²⁺-Stoffwechsels durch verminderte β-Rezeptorstimulation). Zusätzlich kommt es durch die verlängerte Dauer der Diastole zu einem verbesserten Koronarfluss.

Kalziumkanalantagonisten

Kalziumkanalantagonisten entfalten ihre antiischämische Wirkung primär über eine Nachlastsenkung, die zu einem erhöhten Koronarfluss führt. Da allerdings auch die am besten (lang) wirksamen Kalziumkanalblocker im Gegensatz zu den Betablockern keine Prognoseverbesserung bei KHK zeigen, sind sie in dieser Indikation nur ein Alternativpräparat bei Betablocker-Unverträglichkeit. Bei gleichzeitig vorliegender Hypertonie können Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, aber auch in Kombination mit Betablockern verwendet werden.

Ranolazin

Eine interessante Therapieoption bei stabiler Angina Pectoris ist Ranolazin. Die antianginösen Effekte der Substanz beruhen auf einer Hemmung des späten Natriumeinstroms, der wiederum zu einer vermehrten Beladung der Myozyten mit Kalzium führt. Dieser ist bei der Ischämie verstärkt, sodass dort ein direkter Therapieansatz besteht. Ranolazin hat eine den Betablockern vergleichbare antiischämische Potenz. In der MERLIN-Studie konnte Ranolazin gegenüber Placebo die Rate der Rezidivischämien signifikant reduzieren, verfehlte aber den kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und Rezidivischämie. Ranolazin beeinflusst weder die Herzfrequenz noch den Blutdruck signifikant und ist daher nebenwirkungsarm und lässt sich mit anderen Antianginosa kombinieren. Somit ist die Substanz bis zum Nachweis einer Prognoseverbesserung in den aktuell laufenden Studien primär ein Additivpräparat bei unter Standardtherapie weiter bestehender Angina Pectoris.

Ivabradin

Ivabradin hemmt hochselektiv den Sinuskonten-spezifischen I_f-Kanal, der die Spontandepolarisation und damit die Herzfrequenz reguliert. Hierdurch kommt es zu einer Reduktion der Herzfrequenz mit Verlängerung der Diastole. Neben großen epidemiologischen Studien, die den positiven Effekt niedriger Herzfrequenzen aufgezeigt haben, konnte Ivabradin in der BEAUTIFUL-Studie bei KHK-Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion eine Verbesserung bezüglich der Infarkt- und Revaskularisierungsrate zumindest in der Subgruppe mit Ausgangsruhefrequenzen über 70/min zeigen. In der SHIFT-Studie bei symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz war auch die Prognose verbessert. Aktuell wird nun im Rahmen der SIGNIFY-Studie die Wirksamkeit bei stabiler KHK und erhaltener Pumpfunktion sowie einer Ausgangsfrequenz von > 70/min auf die Prognose untersucht. Ivabradin wirkt aufgrund seiner Spezifität allerdings nur bei Patienten im Sinusrhythmus und ist bei Vorhofflimmern ineffektiv.

Vasodilatatoren

Als klassische Vasodilatatoren bewirken Nitrate eine Venodilatation und somit in erster Linie eine Vorlastsenkung. Zusätzlich bewirken sie aber auch eine Dilatation der Koronarien und können in der Kombination der beiden Effekte die pektanginöse Symptomatik mildern. Dies ist im Anfall durch Nitrokapseln oder -spray gut möglich, eine dauerhafte Therapie mit retardierten Nitropräparaten kann z.B. bei Betablocker-Unverträglichkeit indiziert sein. Wichtig ist hierbei, täglich ein nitratfreies Intervall zu erhalten, um einer Tachyphylaxie vorzubeugen. Vom Wirkmechanismus her nahezu identisch wirkt auch Molsidomin. Von Vorteil ist hierbei das Fehlen einer Tachyphylaxie, sodass es sich für eine Dauertherapie eignet oder auch bei primärer Nitrotherapie im nitrofreien Intervall überbrückend gegeben werden kann.
Nicorandil als erweiterter Vertreter dieser Gruppe ist zusätzlich ein Kaliumkanalöffner und imitiert damit die ischämische Präkonditionierung, die in vielen experimentellen Ansätzen die Toleranz hinsichtlich weiterer ischämischer Ereignisse erhöhen konnte. In der IONA-Studie konnte Nicorandil zusätzlich den kombinierten primären Endpunkt der Studie aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und ungeplanter Hospitalisierung wegen Angina Pectoris verbessern. Bei allen Vertretern dieser Gruppe ist darauf zu achten, dass eine gleichzeitige Einnahme von PDE-5-Inhibitoren zur Therapie der erektilen Dysfunktion kontraindiziert ist.

Ausblick: Da auch die oben angeführten Behandlungsmöglichkeiten in einer Vielzahl der Fälle nicht ausreichen, die Angina Pectoris dauerhaft zu beheben oder zu unterdrücken, sind aktuell zahlreiche weiterführende Therapieansätze im Rahmen klinischer Studien in Erprobung. Dabei stehen vor allem nicht-medikamentöse Verfahren im Vordergrund. So laufen beispielsweise mehrere Phase-IV-Studien auf der Basis von elektrischer Rückenmarkstimulation, mit der die Schmerzwahrnehmung vermindert oder unterdrückt werden kann. Ebenso finden Untersuchungen zur niedrig-energetischen Stoßwellentherapie statt, bei der ähnlich der Stoßwellentherapie bei Nephrooder- Cholezystolithiasis die Energie von extern appliziert wird. In Tierstudien konnte belegt werden, dass es hierdurch zu einer Angioneogenese kommt. In Pilotstudien am Menschen konnte eine verbesserte Belastbarkeit der therapierten Patienten nachgewiesen werden.
Ein weiteres interessantes Verfahren wird aktuell in zwei Phase-II-Studien getestet. Hierbei wird der Diameter des Koronarsinus interventionell mittels sanduhrförmiger Stents reduziert. Diese Maßnahme soll durch einen erhöhten Abflussdruck die Sauerstoffversorgung des Myokards verbessern.
Neben diesen neuen interventionellen Ansätzen sind auch weitere Studien mit autologer Stammzelltherapie im Laufen, deren Ergebnisse in den nächsten Jahren erwartet werden. Neue medikamentöse Ansätze werden hingegen nur in wenigen aktuellen Studien verfolgt. Eine innovative Phase-III-Studie (TOPCAP) untersucht dabei topisch aufgetragene, 0,1%ige Capsaicin-Creme, womit die symptomfreie Belastbarkeit bei Patienten mit stabiler KHK und positivem Belastungstest verbessert werden soll.
Eine kürzlich publizierte Studie konnte an einem vergleichbaren Kollektiv positive Effekte einer Hochdosis-Allopurinol-Therapie zeigen. Es wurden 65 Patienten mit bekannter KHK und positivem Ischämienachweis doppelblind und randomisiert in einem Cross-over-Verfahren einer jeweils sechswöchigen Allopurinol- bzw. Placebotherapie zugeführt. Die Therapie mit Allopurinol führte dabei zu einer hochsignifikanten Zunahme der Belastungsdauer bei gleichzeitiger Verzögerung von ST-Veränderungen und pektanginösen Beschwerden unter Belastung. Nebenwirkungen der Therapie wurden bei geringer Patientenzahl und kurzem Beobachtungszeitraum nicht festgestellt.

Instabile Angina Pectoris

Die instabile Angina Pectoris ist definiert als vermutlich kardial bedingter, thorakaler Schmerz, der zumindest eines der nachfolgenden Kriterien erfüllt:

• erstmaliges Auftreten
• bereits in Ruhe auftretend
• Zunahme der Anfallsdauer, Anfallshäufigkeit und Schmerzintensität

Die instabile Angina Pectoris ist neben dem STEMI und dem NSTEMI die dritte Entität des akuten Koronarsyndroms und damit eine Notfalldiagnose. Definiert über die oben angeführten Kriterien, unterscheidet sie sich vom Myokardinfarkt durch das Fehlen eines Anstiegs der kardialen Enzyme in zumindest zwei Messungen. Das bedeutet aber auch, dass die Diagnosestellung einer instabilen Angina Pectoris zur sofortigen Therapie und Aufnahme in ein Krankenhaus führen muss.
Die initiale medikamentöse Therapie besteht dabei in intravenös verabreichtem Aspirin und Heparin (unfraktioniert oder niedermolekular) sowie der Gabe von Betablockern bei entsprechender Hämodynamik (d.h. kein Vorliegen von Bradykardie oder Hypotonie). Diese Substanzen konnten in Studien zeigen, dass sie bei Vorliegen einer instabilen Angina Pectoris einen Herzinfarkt verhindern bzw. das Überleben verbessern können. Die sofortige Aufnahme in ein Krankenhaus dient dazu, einerseits einen Herzinfarkt ausschließen und andererseits eine Risikostratifizierung vornehmen zu können. Die Einschätzung des Risikos (z.B. über GRACE-Risk-Score) entscheidet dann über die weitere, insbesondere auch invasive Therapie. Ein hoher Risiko-Score, im Verlauf doch noch ansteigende Fermente, eine Dynamik des EKGs und eine therapierefraktäre Symptomatik sprechen für eine invasive Abklärung des Patienten. Auf der anderen Seite sollte eine Stabilisierung der Beschwerden bei negativem Labor und unauffälligem EKG zu einem primär konservativen Therapieregime wie bei der stabilen Angina Pectoris und einem Ischämienachweis im symptomfreien Intervall führen.

Zusammenfassung: Während die instabile Angina Pectoris eine Notfalldiagnose ist und eine sofortige Krankenhauseinweisung und Therapie erfordert, ist die stabile Angina Pectoris ein chronisches Krankheitsbild. Die Therapie der instabilen Angina Pectoris entspricht jener des akuten Koronarsyndroms, die Therapie der stabilen Angina Pectoris setzt sich aus einer prognoseverbessernden Komponente (entsprechend der Behandlung der stabilen KHK) und einer symptomverbessernden, antianginös wirkenden Komponente zusammen. Wesentliche Innovationen der letzten Jahre sind Ranolazin, welches ohne hämodynamische Effekte durch Reduktion des späten Natriumeinstroms antianginös wirkt, sowie der Sinusknoten-Inhibitor Ivabradin, der bei höheren Ruheherzfrequenzen symptomlindernd und antiischämisch wirkt. Neben den klassischen und den neu etablierten Substanzen sind mehrere medikamentöse und interventionelle Therapieverfahren in klinischer Erprobung.

Lecture Board:
Ao. Univ.-Prof. Dr. Georg Delle-Karth
OA Dr. Ingrid Pretsch

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Literatur bei den Verfassern