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Gyn-Aktiv 06/10

Gynäkologische Onkologie: Intraoperative Radiotherapie

Zu den Ergebnissen der TARGIT-A-Studie

Die Ergebnisse der TARGIT-A-Studie (TARGeted Intraoperative radiation Therapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer) wurden im Rahmen der 46. Jahreskonferenz der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago präsentiert und im „Lancet“ (Juni 2010) veröffentlicht. Sie verstärkten das Interesse an der intraoperativen Radiotherapie (IORT) beim Mammakarzinom.

Die klassische Strahlentherapie nach brusterhaltender Therapie des Mammakarzinoms (BET) ist die perkutane Mamma-Homogen-Bestrahlung (EBRT). Der hohe Stellenwert dieser Form der Therapie ist in zahlreichen Studien belegt, so konnte neben einer Senkung der 10-Jahres- Lokalrezidivrate von etwa 30–40% auf unter 10% in Metaanalysen ein Überlebensvorteil von 4–8% gezeigt werden. Auch bei niedrigem Lokalrezidivrisiko profitieren die Patientinnen von einer Bestrahlung, bei erhöhtem Rezidivrisiko sollte zudem ein Tumorbett-Boost durchgeführt werden. Zweifellos ist allerdings die mehrwöchige Therapie (3–7 Wochen) für viele Patientinnen eine besondere Belastung. Insbesondere ältere Patientinnen würden von der damit verkürzten der Gesamtdauer der Strahlentherapie profitieren, da das logistische und psychologische Problem der wochenlangen, täglichen Bestrahlung in den Hintergrund rückt.
Intraoperative Radiotherapie (IORT) Die IORT stellt eine neue Behandlungsvariante der akzelerierten Teilbrustbestrahlung (APBI = Accelerated Partial Breast Irradiation) dar. Es handelt sich dabei um ein Bestrahlungssystem (Intrabeam^®-System), das mittels einer Miniaturröntgenquelle niederenergetische Röntgenstrahlen an die Läsion heranbringt. Mit Hilfe eines sphärischen Applikators wird unmittelbar nach einer weiten Tumorexzision, ohne die Notwendigkeit einer weiteren Präparation, eine hohe Einzeldosis (20 Gy) auf das Tumorbett verabreicht.
Physikalisch-technische Aspekte der Teilbrustbestrahlung: Der Miniaturröntgengenerator produziert niederenergetische Röntgenstrahlen. Elektronen werden mit einer Spannung von 50 kV beschleunigt und treffen an der Spitze des 10 cm langen „drift tube“ auf ein „Gold Target“. Dort entsteht die niederenergetische Bremsstrahlung, die nahezu isotop, ähnlich einer Punktquelle austritt. Durch den starken Dosisabfall zur Tiefe hin, sind nur minimale bauliche Strahlenschutzmaßnahmen erforderlich und die Behandlung kann in unmodifizierten Operationssälen durchgeführt werden.
Intraoperative Vorgaben: Entsprechend der Größe der Resektionshöhle werden kugelförmige Applikatoren (1,5–5 cm im DM) für die IORT verwendet. Nach Tumorexstirpation werden der exzidierte Tumor und das Tumorbett ausgemessen und es wird der am besten geeignete Applikator in das Tumorbett eingebracht. Das dem Tumorbett benachbarte Brustgewebe wird mit Hilfe einer Tabakbeutelnaht an die Applikatoroberfläche adaptiert. Abhängig von der verwendeten Applikatorgröße und der Dosisverschreibung, beträgt die Behandlungszeit etwa 20–50 Minuten. Idealerweise wird bei der Behandlung mit dem Intrabeam®-Sys - tem auf die Applikatoroberfläche dosiert. Die perkutane Ganzbrustbestrahlung, die nur bei besonderer Risikokonstellation (z. B. ausgeprägte intraduktale Komponente) angeschlossen wird, erfolgt typischerweise mit einer Gesamtdosis von 46 Gy (bzw. 50 Gy bei positiven Lymphknoten) in täglichen Einzeldosen von 2 Gy, ab etwa 5–6 Wochen nach der Operation.
Radiobiologische Aspekte: Niederenergetische Röntgenstrahlen unterscheiden sich strahlenphysikalisch und strahlenbiologisch durch einige Besonderheiten von anderen Strahlenarten. Im Vergleich zu hochenergetischen Röntgenstrahlen zeichnen sie sich durch ihre höhere relative biologische Effektivität (RBE) aus. Diese Komplexität wird durch die niedrige Dosisrate, mit der das Intrabeam^® die Strahlung abgibt, noch gesteigert, womit gewisse Reparaturmechanismen im Normalgewebe ermöglicht werden.

TARGIT-A: Einzeldosis vs. konventionelle Bestrahlung

Pilotstudien zeigten, dass die IORT des Tumorbettes mit Intrabeam^® das Expressionsmuster von Zytokinen und Wachstumsfaktoren im Wundbett verändert und auf diese Weise deren stimulierende Wirkung auf das Wachstum und die Mobilität möglicherweise verbliebener Krebszellen hemmt. Es war nur konsequent zu untersuchen, ob, dieser postulierte Wirkmechanismus der Radiotherapie neue Wege für perioperative Therapiestrategien öffnen könnte. Eine entsprechende Studie wurde initiiert.
Eckdaten der Studie: Die TARGIT-A-Studie ist eine internationale, randomisierte Studie, die die Hypothese testet, dass eine Einzeldosis einer gezielten IORT, bei einer für brusterhaltende Therapie geeigneten Patientin, äquivalent zu einer konventionellen EBRT ist. Nur bei erhöhtem Risiko für ein Lokalrezidiv, wie z. B. bei lobulärem Karzinomtyp oder ausgedehnter intraduktaler Komponente, erfolgte nach der IORT zusätzlich eine EBRT der gesamten Brust.
Im Zeitraum zwischen 24.3.2000 und 2.5.2010 wurden in 28 Zentren aus 9 Ländern ins gesamt 2.232 Patientinnen randomisiert. Vorbedingung für die Rekrutierung waren ein Alter der Patientin von ≥ 50 Jahren und gemäß Stanzbiopsie und präoperativer Bildgebungen das Vorliegen eines invasiv-duktalen, monozentrischen Mammakarzinoms mit einem Durchmesser von maximal 2 cm. Der tumorfreie Resektionsrand musste mindestens 1 cm betragen.
Ziel der Studie war es im Sinne einer „non-inferiority study“ zu überprüfen, ob die IORT einer EBRT ebenbürtig ist. 86% der 113 Patientinnen erhielten ausschließlich eine intraoperative Bestrahlung.
Bei 872 Frauen betrug das Follow- up im Median 4 Jahre, bei 514 Patientinnen 3 Jahre.
Ergebnisse: Als Ergebnis der Studie zeigten die Kaplan-Meier-Kurven nach 4 Jahren für lokale Rezidive keinen signifikanten Unterschied (bei IORT 1,2%, bei EBRT 0,95%). In Absolutzahlen ausgedrückt betrug die Rate an lokalen Rezidiven nach 4 Jahren IORT 6 Fälle, nach externer Strahlentherapie 5 Fälle. Auch die Komplikationsraten waren praktisch ident (3,3% vs. 3,9%).

Perspektiven: Vor dem Hintergrund der aktuellen Ergebnisse der TARGIT-A-Studie stellt die IORT eine sichere Therapieoption dar. Auch die bisherigen Erfahrungen bezüglich Handhabung und effektiver Toxizität zeigen, dass es sich um eine einfach durchführbare und sichere Methode handelt. Das Verfahren ist effektiv, wird gut toleriert und erzielt gute kosmetische Ergebnisse, da es außer der erwarteten Spätreaktion im Normalgewebe keine nennenswerten Gewebeschäden verursacht.
Die Zukunft der modernen Strahlentherapie geht wie bei den Operationsverfahren und den medikamentösen Therapien in Richtung risikoadaptierter, möglichst schonender und naturgemäß sicherer Behandlungsformen. Ziel ist es, für jede Patientin eine individuelle Therapie anzubieten, die in Bezug auf die besonderen Eigenschaften des Tumors maßgeschneidert ist.

Prim. Univ.-Doz. Dr. Tomas-Hendrik Knocke-Abulesz
Vorstand der Sonderabteilung für Strahlentherapie, Krankenhaus Hietzing, Wien