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klinik 02/11

Onkologie: Ovarialkarzinom 2011 – Zielgerichtete Therapien zusätzlich zur Standardchemotherapie

Was waren die wichtigsten Entwicklungen der letzten Jahre? Wodurch könnten sich die Therapie und Prognose am meisten verändern? klinik bat Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru, Klinische Abteilung für Gynäkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz, State of the Art und die Herausforderungen in der Therapie des Ovarialkarzinoms zu erläutern.

Wo steht die Therapie heute?

Operation und optimales Debulking. Als Basis der Therapie des Ovarialkarzinoms fungiert weiterhin ein ausgedehntes operatives Staging und bei den meist fortgeschrittenen Karzinomen ein optimales Debulking, d.h. die Resektion intraabdomineller und retroperitonealer Metastasen. Während optimales Debulking in der Vergangenheit das Zurücklassen von Tumorresten < 2 cm bedeutete, ist seit einigen Jahren klar, dass optimales Debulking die postoperative Tumorfreiheit, d. h. keinen Resttumor bedeuten sollte. Dies ist in vielen Fällen, in denen keine Multimorbidität vorliegt (hohes Alter, kardiale Insuffizienz, Diabetes mellitus, schwere Gefäßerkrankungen), möglich.

Neoadjuvante Chemotherapie und Intervall-Debulking-Operation. Die wichtigste Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie (Vergote et al., 2010) ist in der Tabelle dargestellt. Die Primärdiagnose wurde in allen Fällen mittels Biopsie abgesichert. Sie erfolgte bei 44% mittels Feinnadelaspiration, bei 19% unter radiologischer Sicht und bei 32% und 4% mittels Biopsie bei der Laparoskopie bzw. Laparotomie. 17% der Patientinnen wiesen einen malignen Pleuraerguss auf. Die komplette Resektion aller makroskopischer Tumorherde bei der primären Operation oder bei der Intervalloperation war der wichtigste Prognosefaktor für das Gesamtüberleben (p = 0,001). Weitere günstige Faktoren waren in absteigender Reihenfolge ein Stadium IIIc, kleine Primärtumorgröße bei der Randomisierung, endometrioider Subtyp, und jüngeres Lebensalter (alle p ≤ 0,005). Bezüglich der Lebensqualität existierten keine Unterschiede in den beiden Therapiearmen.

Was waren die wichtigsten Studien im letzten Jahr?

CALYPSO-Studie: Vorteil für PEG-liposomales Doxorubicin und Carboplatin gegenüber Paclitaxel und Carboplatin beim rezidivierten Ovarialkarzinom (Pujade-Lauraine et al., 2010)

Eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens unter PEGliposomalem Doxorubicin (PLD) and Carboplatin (P) im Vergleich zum Standardschema wurde in der Zweit- oder Drittlinientherapie des platinsensitiven epithelialen Ovarialkarzinoms erzielt. Die Kombination von PLD + P wies eine signifikant niedrigere Rate an Alopezie und Neuropathie – Toxizitäten, die die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen – als das Taxan-Schema auf, war aber mit einem höheren Risiko für Übelkeit und Erbrechen assoziiert. Die palmoplantare Erythrodysästhesie stellt eine signifikante Toxizität unter PLD+P dar, meist nach dem 3. oder 4. Zyklus. Prophylaxe durch das Vermeiden von Druck auf Hände und Füße scheint besonders wichtig zu sein. Ähnlich ist eine Prophylaxe der Mukositis durch die Vermeidung des Konsums heißer, scharfer oder salziger Speisen und Getränke von Bedeutung. Trockenheit der Mundschleimhaut sollte vermieden werden.

Trabectedin: Kombinationstherapie Trabectedin mit pegyliertem Doxorubicin (PLD) beim partiell platinsensitiven Ovarialkarzinom effektiver als PLD allein (Monk et al., 2010)

Bisher verwenden viele gynäkologischen Onkologen aus Überzeugung platinhaltige Rezidivtherapien beim platinsensitiven Rezidiv. Sieht man sich die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie jedoch an, in der ein deutlicher Überlebensvorteil für jene Patientinnen mit partiell platinsensitivem Ovarialkarzinom gezeigt wurde, die Trabectedin in Kombination mit pegyliertem Doxorubicin (PLD) und nicht PLD allein erhalten haben, könnte tatsächlich eine platinfreie Therapiephase, z.B. mit Trabectedin/PLD, zur Verbesserung des onkologischen Gesamtergebnisses beitragen.

Randomisierte Phase-III-GOG-218-Studie von adjuvantem Carboplatin und Paclitaxel ± Bevacizumab (Burger et al., J. Clin. Oncol 28 (Suppl) 2010, Abstr. LBA).
1873 Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV erhielten als adjuvante Systemtherapie entweder Carboplatin/Paclitaxel (AUC 6/175)( Arm I) oder Carbo/Paclitaxel (6 Zyklen) + Bevacizumab parallel über 5 Zyklen ab Zyklus 2 (Arm II). Im Arm III wurde die Therapie von Arm II, gefolgt von Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen über weitere 16 Zyklen verabreicht. Ca. 50% wiesen einen GOG-Leistungsstatus von 0 auf und 35% eine optimale Zytoreduktion nach der Primäroperation. Primäres Studienziel war eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Eine Progression wurde auf der Basis der RECIST-Kriterien, globaler klinischer Verschlechterung oder eines CA-125-Anstiegs diagnostiziert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,4 Monate. Bei 11, 14 und 15% erfolgte in den Armen I–III toxizitätsbedingt ein Therapieabbruch. Eine Grad-2-Hypertension trat bei 7, 16 und 23% der Studienarme auf. Das PFS betrug in den Armen I bis III 10,3, 11,2 und 14,1 Monate. Der Unterschied zwischen Arm I und Arm III sowie Arm II und Arm III war statistisch signifikant (p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben war in allen 3 Armen mit 39 und 40 Monaten nicht statistisch signifikant unterschiedlich.
Die Studie hat als erste demonstrieren können, dass die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie in Form von Bevacizumab in der adjuvanten Therapiephase das PFS relevant verbessert.

ICON 7: Bevacizumab beim Ovarialkarzinom zusätzlich zur adjuvanten Standardtherapie mit Carboplatin/Paclitaxel (Perren et al., ESMO, Ann Oncol 21; Suppl. 8, [2010] Abstr. LBA4) In einer randomisierten Studie der Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) an 1.528 Patientinnen mit Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom im FIGO-Stadium I (Hochrisiko)-IV wurde Bevacizumab in der Dosierung von 7,5 mg/kg alle 3 Wochen parallel zur Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel und 12 weiteren Zyklen verabreicht. 74% dieser Patientinnen wiesen postoperativ einen Resttumor < 1 cm auf und 70% befanden sich im FIGO-Stadium IIIc oder IV. Die mediane Beobachtungszeit betrug 19,4 Monate. Das progressionsfreie Überleben war signifikant zugunsten der Bevacizumab- Gruppe verbessert (p = 0,0041). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 17,3 versus 19,0 Monate (Bevacizumab-Gruppe versus Kontrolle). Gastrointestinale Perforationen traten in der Bevacizumab- Gruppe bei 1,3% auf und in der Kontrollgruppe bei 0,4%. Die Grad-3–4-Hypertonie war in der Bevacizumab-Gruppe signifikant erhöht.

Susanne Hinger