Diagnostik der chronischen Niereninsuffizienz

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NephroScript 01/10

Diagnostik der chronischen Niereninsuffizienz

Die folgende Zusammenfassung ist als Update zu den neuesten Entwicklungen im Bereich der geschätzten glomerulären Filtrationsrate sowie zu dem Thema „Neue Biomarker und Progression der chronischen Niereninsuffizienz" gedacht.

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)

Die Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate dient hauptsächlich der Detektion der chronischen Niereninsuffizienz. Darüber hinaus ermöglicht sie die Abschätzung des Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen und Mortalität sowie für die Progression der Niereninsuffizienz und ist ein Parameter für die Adaptierung der medikamentösen Therapie in Bezug auf die Dosierung der Medikation, aber auch die Kontrolle der Nierenfunktion, z. B. nach Beginn der ACE-Hemmer-Therapie. Die Bestimmung der Nierenfunktion ist wichtig für die Entscheidung zur Zuweisung zum Nephrologen, für einen Dialysebeginn (Setzen eines Dialysezuganges) und zur Meldung zur Transplantation (Übersicht siehe Tabelle 1).

Die in den letzten Jahren am häufigsten verwendete Formel zur Abschätzung der Nierenfunktion ist die so genannte MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease equation). Sie beruht auf den 4 Variablen Alter, Geschlecht, Kreatinin und Ethnizität. Allerdings wird in dieser Formel nicht auf die normale Variation der Nierenfunktion mit Alter und Geschlecht adjustiert, und es geht in diese auch nicht die nach Alter und Geschlecht variierende endogene Kreatinin-Produktion ein. Die Formel wurde ursprünglich bei 1.628 Personen mit nachgewiesener Nierenerkrankung ohne Diabetes erarbeitet. Sie war nicht als ein generelles Screeninginstrument zur Feststellung der Niereninsuffizienz in der Allgemeinbevölkerung gedacht und wurde auch diesbezüglich bisher nicht validiert (Glassock, Clin J Am Soc Nephrol 2008). Das mittlere Alter der Patienten lag bei über 50 Jahren, 60% waren männlich, 88% kaukasischer Herkunft, das durchschnittliche Körpergewicht lag bei 80 kg, und die durchschnittliche eGFR betrug 40 ml/min/1,73 m². Die Nierenfunktion der meisten Patienten lag zwischen 20 und 70 ml/min, und für diesen Bereich ist die Formel auch sehr genau.
Die MDRD-Formel ist ein funktioneller Marker, sagt aber nichts über strukturelle Nierenerkrankungen aus, wie z. B. eine diabetische Nephropathie mit Hyperfiltration. Trotzdem wurde auf Basis dieser Formel errechnet, wie viele Patienten z. B. in den USA eine chronische Niereninsuffizienz aufweisen (CKD-Stadium 1-5; Stevens et al., New England Journal of Medicine 2006) (Tab. 2). 

Die Zahlen variieren zwischen 10 und 13%, wobei die letztere Zahl aus rezenten Untersuchungen aus den USA stammt. Die Implementierung der MDRD-Formel in den medizinischen Labors weltweit hat zu einem Anstieg der nephrologischen Konsultationen geführt. Insbesondere betraf dies Frauen (39%) sowie ältere Patienten (58%) (Jain et al., Kidney International 2009). Das Problem bei der derzeitigen Definition der chronischen Niereninsuffizienz liegt in der Tatsache, dass die Stadien 1 und 2 hauptsächlich auf der Evidenz einer Nierenschädigung anhand einer Albuminurie beruhen und weniger auf der eGFR. Die Unterscheidung zwischen Stadium 1 und Stadium 2 ist auf Basis der eGFR nicht möglich, da diese Formel bei einer GFR von > 60 ml/min/1,73 m² unzuverlässig ist und die Nierenfunktion damit unterschätzt wird. Der untere GFR-Grenzwert des Stadiums 1 der Niereninsuffizienz, nämlich 90 ml/min, entspricht nicht der Realität. Nur eine Minorität, wahrscheinlich vor allem junge Männer, weist tatsächlich eine GFR > 90 ml/min auf (Glassock et al., Clin J Am Soc Nephrol 2008).
Die Schwächen der eGFR sind im Stadium CKD 3 am evidentesten. Das Stadium CKD 3 ist mit einer GFR von 30 bis 60 ml/min mit oder ohne begleitenden Nierenschaden (Albuminurie) definiert. Dies überschneidet sich in hohem Maß mit den alters- und geschlechtsadjustierten Werten für die eGFR, sodass dies in manchen Situationen, wie unten angeführt, eventuell als normale GFR anzusehen ist. Rezente Untersuchungen zeigen, dass es im fortgeschrittenen Alter sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu einer kontinuierlichen Abnahme der Nierenfunktion kommt (Wetzels et al., Kidney International 2007). Auch in der Baltimore Longitudinal Study wurde festgestellt, dass mit dem 45. Lebensjahr die glomeruläre Filtrationsrate jährlich um ca. 1 ml/min abfällt. So ist es erklärbar, dass vor allem Frauen über 70 Jahre eine bis zu 25% eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) aufweisen. Es wird daher ein substanzieller Anteil von Patienten als CKD 3 klassifiziert, bei denen wahrscheinlich keine klinisch relevante Abnormität besteht. Besonders auffällig ist dies bei Frauen, was unter Umständen die eklatante Überzahl von Frauen mit CKD 3 im Vergleich zum Überhang von Männern im Stadium CKD 5 erklärt.
Viele Lebendspender fallen gemäß dieser Definition ebenfalls in das Stadium CKD 3, obwohl sie nicht „krank" sind. Wie amerikanische Daten zeigen, weisen 76% aller Patienten im Stadium 3 der Niereninsuffizienz keine Proteinurie und nur 6% eine Makroalbuminurie auf (Coresh et al., JAMA 2008). Über 55% der Patienten mit CKD 3 sind älter als 60 Jahre, 37% sind älter als 70 Jahre (Coresh et al., JAMA 2008). Ein Screening mittels eGFR würde eine extrem hohe Rate falschpositiver Nierenerkrankungen ergeben und zusätzliche Untersuchungen, zusätzliche Zuweisungen und Stress für den Patienten nach sich ziehen.

eGFR als Screeningtool zur Vorhersage der Dialysepflichtigkeit

Die eGFR ist kein geeignetes Werkzeug zur Identifizierung von Patienten, bei denen die Progression der Niereninsuffizienz zur Dialysepflichtigkeit führt. Ein solches Screening wäre teuer und ineffizient. Denn es müsste eine extrem hohe Zahl von Personen gescreent werden, um einen Patienten zu finden, bei der eine Intervention sinnvoll wäre. Darüber hinaus wären bei Verwendung der aktuellen CKD-Klassifikation die Raten falsch-positiver und falsch-negativer Ergebnisse extrem hoch (Glassock et al., Clin J Am Soc Nephrol 2008).
Ein Screening auf Proteinurie alleine wäre unter Umständen einfacher, billiger und sicherer (z. B. bei Diabetikern und Hypertonikern) und die Kombination aus eGFR und Proteinurie bringt zusätzliche Vorteile. Zweiteres bestätigt die HUNT-2-Studie (Hallan et al., J Am Soc Nephrol 2009), die zeigt, dass mit Abnahme der Nierenfunktion das Risiko für das Fortschreiten zum Stadium CKD5D deutlich steigt. Das wurde für Mikroalbuminurie und noch stärker für Makroalbuminurie gezeigt. Darüber hinaus verbessert die Kombination eGFR und Albuminurie die Vorhersagekraft für das Fortschreiten der Niereninsuffizienz zur Dialysepflichtigkeit dramatisch. Auf Basis der alleinigen Bestimmung der eGFR würden 4,7% der allgemeinen Bevölkerung zum Nephrologen geschickt, und 69,4% der Patienten, bei denen es letztendlich zur Dialysepflichtigkeit kommt, würden tatsächlich erkannt. Bei der Kombination von eGFR mit Proteinurie würden nur 1,4% zugewiesen - also nur ein Viertel - und trotzdem weiterhin fast 70% jener Patienten erkannt, die dialysepflichtig werden. Auch aus amerikanischen Daten wissen wir, dass das renale Risiko vor allem von der Proteinurie und weniger von der Nierenfunktion abhängt. Es existieren keine Daten, die zeigen, dass die Behandlung von Patienten mit niedriger GFR (aber normal für Alter und Geschlecht) ohne Proteinurie oder Hypertonie einen Einfluss auf die Progression der Niereninsuffizienz bzw. auf das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen hat. Patienten ohne Proteinurie haben bis zu einer GFR < 60 ml/min den statistischen Untersuchungen nach auch kein dramatisch erhöhtes Risiko. Insbesondere die Gefahr für eine Progression der Niereninsuffizienz ist nicht erhöht. Das kardiovaskuläre Risiko ist ebenfalls sehr von der Albuminurie abhängig (PREVEND-Study, Brantsma et al., NDT 2008). Leider wurde in diesen Untersuchungen allerdings das Stadium 3 der Niereninsuffizienz nicht weiter aufgeschlüsselt. Wir wissen aber, dass das Stadium CKD3a (GFR 45-60 ml/min) mit einem geringeren kardiovaskulären Risiko vergesellschaftet ist als das Stadium CKD3b (GFR 30-44 ml/min). Im Stadium CKD3a unterscheidet sich das Risiko hinsichtlich der Gesamtmortalität nicht signifikant von jenem im Stadium CKD2. Ein Großteil der Personen in diesem Bereich hat wahrscheinlich eine altersund geschlechtsadjustierte normale eGFR. Ab dem Stadium CKD3b kommt es wahrscheinlich tatsächlich zu einer Zunahme der Progression der CKD und der kardiovaskulären Mortalität.

Klinischen Fallgruben der eGFR

Bei den meisten ambulanten Patienten ohne schwere Komorbiditäten reicht die MDRD-Formel für klinische Entscheidungen aus. In bestimmten Situationen (hoher Body-Mass-Index, Transplantation, etc.) bestehen jedoch große Unterschiede zwischen der eGFR und der gemessenen GFR. Beispielsweise unterschätzt die MDRD-Formel die GFR bei großer Muskelmasse oder bei einer Hemmung der tubulären Kreatinin-Sekretion. Hier können geschätzte und die gemessene GFR stark differieren. Andererseits können niedrige Muskelmasse, Malnutrition, Amputation, hohes Lebensalter, vegetarische Ernährung etc. die GFR überschätzen. Gerade die MDRD-Formel bezieht sich auf eine standardisierte Körperoberfläche. Insbesondere bei Adipösen unterschätzt und bei niedrigem Body-Mass-Index bzw. bei niedriger Muskelmasse überschätzt die eGFR die wahre Nierenfunktion (Stevens et al., J Am Soc Nephrol 2007). In bestimmten klinischen Situationen sollte man sich daher nicht auf die eGFR verlassen, sondern die GFR messen.

Welcher ist der beste Marker zur Bestimmung der gemessenen GFR (mGFR)?

Der verwendete endogene Filtrationsmarker muss in einer bestimmten Konzentration (Plasmaspiegel P) im Blut zu finden sein. Der Plasmaspiegel einer Substanz ist abhängig von der Produktion aus Zellen, der Diät sowie der extrarenalen Elimination (z. B. Darm) und der Harnelimination. Die Harnelimination ist die Summe der filtrierten Ladungen (GFR x P), der tubulären Sekretion und der Reabsorption. Bei einem Steady-State ist die Harnelimination gleich groß wie die Zufuhr durch Diät bzw. extrarenale Elimination. Den Goldstandard für die Bestimmung der Nierenfunktion stellt ein Filtrationsmarker dar, der glomerulär frei filtriert, tubulär weder reabsorbiert noch synthetisiert oder metabolisiert wird. Und zusätzlich darf dieser Marker auch die Nierenfunktion nicht verändern. Die Antwort darauf ist das Inulin, ein 5.200 D großes, inertes, ungeladenes Polymer der Fruktose. Inulin sollte morgens nüchtern über eine kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden und mit wiederholten Blutabnahmen und Harnproben über 3 Stunden sowie einer oralen Wasserbeladung unter Verwendung eines Harnkatheters die glomeruläre Clearance gemessen werden. Diese Methode ist also sehr aufwändig und nicht in jedem Labor verfügbar.
Weitere Möglichkeiten wären die einfache 24-h-Harnsammlung mit Kreatinin-Clearance oder die Verwendung von vor allem nicht radioaktiven Substanzen wie Iothalamate oder Iohexol. Letzteres wird empfohlen, da es klinisch einfach zu etablieren ist.

Was bringt die Zukunft?

CKD-EPI-Formel

In Zukunft wird die MDRD-Formel eventuell durch die so genannte CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epi-demiology Group) abgelöst werden (Levey et al., Ann Intern Med 2009 (Abb. 1).

Diese neue Formel ist vor allem im Bereich der GFR > 60 ml/min genauer als die MDRD-Formel. In rezenten Studien konnte gezeigt werden, dass Personen, die nach der MDRD-Formel als CKD3 klassifiziert wurden, bei Anwendung der CKD-EPI-Formel als Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung reklassifiziert werden mussten. Dies betraf vor allem Patienten ohne Proteinurie im Stadium CKD3a und bezeichnenderweise mehr Frauen (3,2%) als Männer (1,2%). Bei den Reklassifizierten fand sich keine erhöhe Mortalität. Während sich nach der MDRD-Formel eine Prävalenz der CKD von 13,4% ergibt, liegt diese nach der CKD-EPI-Formel nur bei 11,5% (White et al., Am J Kidney Dis 2010).
Trotzdem ist die CKD-EPI-Formel keine generelle Lösung für das Problem. Bei Lebendspendern wurde festgestellt, dass die CKD-EPI-Formel in der Bestimmung der Nierenfunktion ebenso ungenau ist wie die MDRD-Formel. In einer Untersuchung von Tan und Mitarbeitern wurde bei Lebendspendern unter 55 Jahren eine CKD3 in 38% (MDRD) bzw. 36% der Fälle (CKD-EPI) festgestellt, während anhand der mGFR (Iothalamate-Clearance) nur 8% eine GFR < 60 ml/min aufwiesen (Clin J Am Soc Nephrol 2010). Dies fand noch einen deutlicheren Niederschlag bei den über 55jährigen Spendern. Bei 80% von ihnen lag gemäß eGFR (MDRD und CKD-EPI) ein Stadium CKD3 vor, gemäß mGFR jedoch nur bei ca. 50%. In dieser Situation wird demnach die Nierenfunktion deutlich unterschätzt, da das Alter einen starken Einfluss hat. Mit einer Missklassifikation von Spendern auf Basis der geschätzten GFR ist besonders bei den Älteren zu rechnen.

Cystatin-C-Messung

Es stellt sich die Frage, ob nicht andere Methoden wie zum Beispiel die Cystatin-C-Messung herangezogen werden sollten. Cystatin C ist ein endogener Cysteinprotease-Inhibitor mit einem Molekulargewicht von 13,4 kDa, der konstant von allen kernhaltigen Zellen produziert wird. Er wird frei glomerulär filtriert, im proximalen Tubulus reabsorbiert und metabolisiert und nicht tubulär sezerniert. Zwischen dem 1. und 50. Lebensjahr ist die Serumkonzentration unabhängig von Muskelmasse, Geschlecht und Alter. Allerdings ist der Serumspiegel variabler als jener von Kreatinin und kann durch akute Erkrankungen, wie Malignome, HIV-Infektion, Hypo-/Hyperthyreose, Inflammation oder Glukokortikoidtherapie, stark beeinflusst werden. Ein weiteres Problem stellen die Kosten und die unterschiedlichen Assays dar, die nicht immer miteinander vergleichbar sind. Vergleichsstudien mit Cystatin C und Kreatinin bzw. Kreatinin-basierten Formeln brachten heterogene Ergebnisse. Einige zeigten eine verbesserte Performance, andere ergaben keinen Unterschied. Die Diskrepanz könnte auf unterschiedliche Assays oder unterschiedliche Populationen zurückzuführen sein. Rezente Untersuchungen (Astor et al., J Am Soc Nephrol 2009; Reese et al., J Am Soc Nephrol 2009) deuten darauf hin, dass die Cystatin-C-Formel ein besserer Prädiktor für die Mortalität sein könnte als die eGFR-Formel. Dies muss in größeren Untersuchungen noch bestätigt werden.

Biomarker und die Progression der Niereninsuffizienz

Es ist unklar, welche Biomarker Risikomarker und welche Risikofaktoren für die Progression der chronischen Niereninsuffizienz darstellen. Risikomarker sind nicht kausal in die Progression der chronischen Niereninsuffizienz involviert, können aber, wenn sie eine mögliche Progression anzeigen, ein sinnvolles diagnostisches Instrument darstellen. Risikofaktoren beeinflussen kausal die Progression der Erkrankung und stellen daher einen therapeutischen Angriffspunkt dar. Die epidemiologischen Beobachtungen beweisen aber noch keine Kausalität. Wie in Abb. 2 dargestellt, kennen wir auslösende Faktoren für die Progression der Niereninsuffizienz, traditionelle Faktoren oder Marker, die die Niereninsuffizienz vorantreiben, aber auch, wie rezent gezeigt, neue Marker, von denen ich einige extra beschreiben möchte.

Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA)

ADMA, ein Inhibitor der NO-Synthase, wird zu 20% renal ausgeschieden. Durch Cholesterin, Homocystein, Rauchen, Inflammation oder den Alterungsprozess kann der Abbau von ADMA in Dimethlyamine und Citrulline gehemmt werden. Als Folge kommt es zu einer Erhöhung der ADMA-Spiegel und damit zu einer Inhibition der NO-Synthase, sodass Arginin nicht mehr in NO umgewandelt werden kann. Dies führt zu einer Reduktion des renalen Plasmaflusses, einer Erhöhung des renovaskulären Widerstandes und einer Erhöhung des Blutdrucks. Zusätzlich wird ADMA in Zusammenhang mit einer Schädigung der Endothelzellen und der Progression der chronischen Niereninsuffizienz gebracht. Wie in der Moderate to Mild Kidney Disease Study (MMKD), an der Prof. Kronenberg in Innsbruck beteiligt war, gezeigt werden konnte, ist ADMA ein wesentlicher Progressionsmarker. Bei Patienten mit höheren ADMA-Spiegeln kam es zu einem schnelleren Verlust der Nierenfunktion. Interessanterweise fanden sich auch erhöhte Spiegel bei Patienten mit einer Progression der Albuminurie (Hanai, NDT 2009). Auch bei diesen Patienten war ADMA ein guter Marker für die Progression der diabetischen Nephropathie.

Fibroblast Growth Factor (FGF-23)

Das Protein FGF-23 entwickelte sich in den letzten Jahren als „der" Marker für die Progression der CKD bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Es wird bei erhöhten Phosphat-Spiegeln aus dem Knochen freigesetzt und führt einerseits über Hemmung der Phosphat-Rückresorption zur Phosphaturie. Darüber hinaus hemmt FGF-23 das Enzym 1α-Hydroxylase, wodurch weniger aktives Vitamin D gebildet wird und somit weniger Phosphat aus dem Darm resorbiert werden kann. Zusätzlich wird ein direkter Effekt von FGF-23 an der Nebenschilddrüse mit Hemmung der PTH-Sekretion angenommen. Auch hier zeigt sich in der MMKD-Studie (Fliser, J Am Soc Nephrol 2007), dass Spiegel von FGF-23 > 35 pg/ml mit einer Progression der Niereninsuffizienz vergesellschaftet sind. In größeren Untersuchungen (Gutierrez et al., New England Journal of Medicine 2008) konnte gezeigt werden, dass FGF-23 einen wesentlich besseren Prädiktor für die Mortalität bei Dialysepatienten darstellt als z. B. Phosphor.

Adiponectin

Adiponectin ist ein sekretorisches Protein der Adipozyten, welchem antiinflammatorische und antiatherosklerotische Eigenschaften zugeschrieben werden. Niedrige Spiegel sind mit Insulinresistenz, Adipositas, Typ-2-Diabetes, kardiovaskulärer Erkrankungen und metabolischem Syndrom assoziiert. Wiederum in der MMKD-Studie wurde gezeigt, dass es bei Männern mit erhöhten Spiegeln (> 4 µg/ml) mit einer Progression der Niereninsuffizienz assoziiert sind. Allerdings konnte dieses Phänomen bei Frauen nicht nachgewiesen werden. In einer unabhängigen zweiten Untersuchung von Jorsal und Mitarbeitern (Kidney International 2008) wurden die Daten bei diabetischer Nephropathie bestätigt und bei höheren Spiegeln (> 24,2 mg/l) wurde eine Zunahme der Progression zur terminalen Niereninsuffizienz festgestellt.

Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL)

NGAL war bisher bekannt als möglicher Marker für das akute Nierenversagen. NGAL wird in Tubuluszellen exprimiert und in Harn und Blut nach einem spezifischen Stimulus (toxisch oder ischämisch) freigesetzt. Der Anstieg erfolgt innerhalb von Stunden und noch deutlich vor dem Anstieg des Serum-Kreatinins und stellt somit eventuell einen „Real Time"-Indikator für den Nierenschaden dar. Aber nicht nur beim akuten Nierenversagen, auch bei der chronischen Niereninsuffizienz ist NGAL offensichtlich mit der Progression der Niereninsuffizienz vergesellschaftet. Bolignano und Mitarbeiter konnten bei Patienten mit erhöhten Werten sowohl im Blut als auch im Serum eine wesentlich raschere Progression der Niereninsuffizienz feststellen (Clin J Am Soc Nephrol 2009).

Natriuretische Peptide

Pro-A-Typ-natriuretisches Peptid sowie Pro-Adrenomedullin, ebenfalls ein natriuretisches Peptid, wurden in einer rezenten Untersuchung von Dieplinger und Mitarbeiter als Substanzen identifiziert, die mit der Progression der Niereninsuffizienz Hand in Hand gehen (Kidney International 2009).

Derzeitiger Stellenwert der einzelnen Biomarker

Adrenomedullin erwies sich als noch besserer Marker für die Progression der Niereninsuffizienz als die gemessene glomeruläre Filtrationsrate (Kronenberg et al., Nature Rev Nephrol 2009). Schlechtere Vorhersagekraft besitzen FGF-23, gefolgt von ADMA. Die Zukunft wird zeigen, welche dieser Parameter sich als Prädiktoren für die Progression der Niereninsuffizienz am besten eignen oder ob im Rahmen der neuen groß angelegten Screeninguntersuchungen mittels neuer Techniken (Stichwort „-omics) noch spezifischere Prädiktoren gefunden werden können. 

Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz
Universitätsklinik für Innere Medizin IV, Nephrologie und Hypertensiologie, Medizinische Universität Innsbruck