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NephroScript 02/10

Auf der Suche nach immunzellspezifischer Wirkung

Die derzeitige Immunsuppression bringt zwar im Vergleich zu den vor 15–20 Jahren eingesetzten immunsuppressiven Schemata Vorteile hinsichtlich der Vermeidung akuter Abstoßungsepisoden, sie hat aber noch immer zwei prinzipielle Nachteile: Erstens wirkt sie immunzellunspezifisch, was sich in einer erhöhten Infektions- und Tumorinzidenz niederschlägt, zweitens hat sie auch außerhalb des Immunsystems organtoxische Effekte, was zum bekannten Nebenwirkungsprofil führt. Beide Nachteile limitieren wahrscheinlich den weiteren Fortschritt der Transplantationsmedizin. Ein Hoffnungsgebiet sind neue, noch spezifischere Immuntherapeutika.

Die durchschnittliche Halbwertszeit transplantierter Nieren ist in den letzten Jahren trotz deutlich reduzierter Zahl akuter Abstoßungen in der Frühphase nach der Transplantation bekanntlich nur moderat gestiegen¹. Von neuen Immunsuppressiva wünscht man sich daher in erster Linie eine immunzellspezifische Wirkung bei gleicher Effizienz. Diese Substanzen hätten unter anderem weder nephrotoxische Effekte noch ungünstige Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System, die Blutlipide, den Blutzuckerstoffwechsel und auch keine kosmetischen Nebenwirkungen. Darüber hinaus wäre eine Immunsuppression gegen alloantigenspezifische Reaktivitäten im weitesten Sinn ein entscheidender Schritt, da die erhöhte Infektionsbereitschaft wegfallen würde, wie sie eine nicht-selektive Immunsuppression mit sich bringt. Eine komplette Nichtreaktivität gegen das Spenderorgan wäre zudem noch effizienter als eine partielle Hemmung der Spenderreaktivitäten. Nach einer Vielzahl experimenteller Vorarbeiten aus den 1990er-Jahren sowie relevanten Studien an geeigneten Großtiermodellen liegen nun die ersten aussagekräftigen Phase-IIbbis Phase-III-Studien zumeist an nierentransplantierten Patienten zu Substanzen vor, die Transplantmediziner erstmals mit vollkommen neuen therapeutischen Möglichkeiten ausstatten werden (Tabelle).
Im Folgenden werden die ersten Studien zum Kostimulationsblocker CTLA-4-Ig (Belatacept) eingehender beleuchtet, für den die am weitesten fortgeschrittenen Studienergebnisse vorliegen. Der Routineeinsatz dieser neuartigen Immunsuppression wird wahrscheinlich nicht mehr allzu lange auf sich warten lassen. Weiters wird auf jene neuen Substanzen eingegangen, die zumindest als viel versprechend einzustufen sind und eine sinnvolle Ergänzung zu den bestehenden Immunsuppressiva darstellen könnten.

Kostimulationsblockade mit Belatacept (CTLA-4-Ig-Fusionsprotein)

Belatacept (Bristol-Myers Squibb) ist kein monoklonaler Antikörper, sondern ein CTLA-4-Ig-Fusionsprotein, welches selektiv die kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen (Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen, B-Zellen) bindet. CTLA-4 findet sich selbst auf T-Zellen als negativ-regulatorisches Kostimulationsmolekül und bindet deshalb gerne seine Partner CD80 und CD86 (Abb.). Bei der Alloantigenerkennung durch MHC-TZell-Rezeptor-Kontakt (Signal 1) binden als Signal 2 die Kostimulationsmoleküle aneinander, was das initiale Signal 1 verstärkt. Im Gegensatz dazu interferieren Kalzineurinhemmer mit (Teilen von) Signal 1. Anzumerken ist, dass die Reduktion der T-Zell-Antwort (Proliferation, Zytokinsynthese, Effektorfunktionen) durch Kalzineurinhemmer global ausfällt, wohingegen eine CD80/86-Blockade mittels CTLA-4-Ig im Besonderen naive und weniger stark Gedächtnis-T-Zellen („memory T-cells“) betrifft. Bereits 2005 erbrachte eine Phase-II-Studie den Nachweis, dass Belatacept die akute Abstoßung kontrollieren und ein exzellentes Transplantat- und Patientenüberleben ermöglichen kann². Zuletzt wurden Phase-III-Pilotstudien publiziert. In der randomisierten BENEFIT-Studie (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial) wurde ein IL-2-R-Blocker als Induktionstherapie mit MMF und Steroiden in Kombination mit Belatacept in zwei Dosierungen verwendet. In der Kontrollgruppe wurde CsA mit den gleichen Komedikationen eingesetzt³. Die BENEFIT-EXT-Studie hatte dasselbe Design mit dem Unterschied, dass nur Nieren von marginalen Spendern transplantiert wurden⁴. Die BENEFIT-Studie zeigt für Belatacept versus CsA ein vergleichbares Transplantat- und Patientenüberleben, insgesamt eine bessere Nierenfunktion, aber eine höhere Rate an schweren Abstoßungsreaktionen. Trotz der höheren Abstoßungsfrequenz war die Nierenfunktion im Belatacept-Arm deutlich besser als im konventionell behandelten Arm (GFR nach 12 Mo. 65 ml/min vs. 63,4 ml/min vs. 50,4 ml/min). Zudem fanden sich bei jenen Patienten, bei denen eine Kontrollbiopsie möglich war, weniger Hinweise auf unspezifische Allograftschäden wie Atrophie und Fibrose. Dies vielleicht als Folge der geringeren CNI-Exposition. Die BENEFIT-EXT-Studie zeigt prinzipiell ähnliche positive Ergebnisse, wobei der Nierenfunktionsunterschied nach 12 Monaten nicht so ausgeprägt war wie in der BENEFIT-Studie, vermutlich aufgrund der ohnehin schon schlechten Spenderorganqualität, die zumindest durch CNI nicht weiter massiv beeinträchtigt wurde. Bemerkenswert ware in beiden Studien das Auftreten von mehr Posttransplantlymphomen (PTLD) im Belatacept-Studienarm, bei insgesamt geringer Inzidenz von PTLD. Ungewöhnlich war das Auftreten von ZNS-Lymphomen v. a. bei EBV-negativen Empfängern von EBV-positiven Organen. Möglicherweise ist daraus der Schluss für die Praxis zu ziehen, bei EBV-Hochrisikokonstellation vorsichtshalber Belatacept zu vermeiden. Die vermehrten Abstoßungen traten durchwegs in den ersten drei Monaten nach Transplantation auf, wobei das Fehlen einer Steroidresistenz vermutlich zum guten Ergebnis von Belatacept beitrug. Die offenbar schwächere immunsuppressive Potenz der Kostimulationsblockade könnte unter anderem durch die vor allem globale Unterdrückung der naiven, aber nicht der Gedächtnis-T-Zellen bedingt sein.
Zukünftige Studien müssen nun zeigen, wie diese Immunsuppression im Vergleich zur FK506-basierten Immunsuppression abschneidet. Solche und ähnliche immunsuppressive Schemata (CTLA-4-Ig mit ATG, Sirolimus, Kortisonentzug etc.) werden derzeit untersucht. Sie werden in den nächsten Jahren die Validität des Prinzips der Kostimulationsblockade noch weiter verfeinern und verdichten. Schemata, die mit Hilfe einer Induktionstherapie Steroide komplett vermeiden lassen oder ein schnelles Ausschleichen von Steroiden ermöglichen, dürften besonders vielversprechend sein. Nicht vergessen werden sollte, dass der Wegfall einer täglichen Tabletteneinnahme eine bessere Patientenadhärenz ermöglicht. Insgesamt unterstreicht die BENEFIT-Studie den Vorteil einer Belatacept-Therapie nach zumindest 12 Monaten in Hinblick auf die Nierenfunktion und die Nierenmorphologie im Vergleich zur CNI-Behandlung. Mit Spannung bleibt abzuwarten, ob sich diese eindrucksvollen Ergebnisse auch im Langzeitverlauf in ähnlich deutliche Resultate übersetzen lassen.

CD40-Antikörper als mögliche weitere Kostimulationsblocker

Als äußerst vielversprechend wurde lange Zeit eine therapeutische Interferenz mit dem CD40-CD40-Ligand-(CD40L oder CD154)-Kostimulationsweg (Abb.) angesehen, da dieser Signalweg auch zentral mit der Induktion einer humoralen Immunität verbunden ist. CD40L-Antikörper waren die ersten Kostimulationsblocker, die im Großtiermodell eine permanente Akzeptanz eines fremden Transplantates ermöglichten. Diese Resultate konnten am Patienten leider nicht reproduziert werden. Vor allem thromboembolische Komplikationen der CD40L-Blocker, die vermutlich auf eine generalisierte Thrombozytenaktivierung (Thrombozyten tragen CD40L an ihrer Oberfläche) zurückzuführen sind, machten einen klinischen Einsatz unmöglich.
Obgleich aus diesen Gründen dieser Signalweg als immunsuppressives Ziel komplett verlassen worden ist, wurde in einer rezenten Arbeit nun die Wirksamkeit eines Antikörpers gegen CD40 (und nicht dessen Ligand CD40L) schlüssig gezeigt⁵. Tatsächlich konnte die einzige Verabreichung dieses Antikörpers nicht nur die Transplantatüberlebenszeit bei Affen deutlich verlängern, sondern auch die Entwicklung spenderspezifischer Antikörper (DSA) deutlich unterdrücken. Die Übersetzung dieser Resultate von Phase I nach II wird derzeit von einer größeren pharmazeutischen Firma intensiv betrieben. Tatsächlich würde neben CTLA-4-Ig damit ein weiterer potenter Blocker der T-Zell-Kostimulation das Arsenal der möglichen immunsuppressiven Medikamente deutlich erweitern.

Small-Molecule-Inhibitoren: JAK-3-Hemmer

Das Ziel neuer immunsuppressiver Strategien ist eine gezielte Hemmung des Immunsystems. Mit der Januskinase 3 (JAK-3), die funktionell nur in T-Zellen exprimiert wird, existiert nun auch ein solches pharmakologisches Ziel. Die Abwesenheit dieses Enzyms bei der schweren angeborenen Immundefizienz (SCID) weist eindrucksvoll auf die Bedeutung dieser Kinase hin. Nach mehreren viel versprechenden Versuchen, JAK-3 medikamentös zu hemmen⁶, konnte mit dem aus einer pharmazeutischen Library zufällig isolierten Inhibitor CP-690,550 der Durchbruch erzielt werden. Dessen Wirksamkeit wurde zuerst im Großtiermodell und zuletzt in einer multizentrischen, randomisierten Phase-IIA-Studie an nierentransplantierten Patienten gezeigt⁷. In dieser Studie mit CP-690,550 in zwei Dosierungen fanden sich im Vergleich zu einem FK506-basierten Kontrollarm (3 x 20 Patienten) ähnlich viele Abstoßungen im niedrig dosierten JAK-3-Inhibitor-Arm (5,3 vs. 4,8% nach 6 Monaten), jedoch eine höhere Rate an viralen Infektionen wie etwa CMV- und Polyomainfektionen. Dies spiegelt natürlich die selektive, aber sehr potente Hemmung der globalen T-Zell-Funktion wider. Insgesamt wurden jedoch keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Die Selektivität dieses Ansatzes wurde somit eindrucksvoll bestätigt.

Doz. Dr. Marcus Säemann

^{1 Meier-Kriesche H.U. et al., Am J Transplant 2004; 4:378
2 Vincenti F. et al., N Engl J Med 2005; 353: 770
3 Vincenti F. et al., Am J Transplant 2010; 10:536
4 Durrbach A. et al., Am J Transplant 2010; 10:547
5 Aoyagi T. et al., Am J Transpl 2009; 8:1732
6 Säemann M. et al., Am J Transplant. 2003; 3 (11):1341
7 Busque S. et al., Am J Transplant 2009; 16}