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neurologisch 03/11

International Conference on Alzheimer’s Disease (ICAD, Paris, 2011)

Die ICAD fand im Juli in Paris statt. Es wurden dieses Jahr Beiträge zum Thema Prävention, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten gebracht. Aufgrund der steigenden Prävalenz der Erkrankung – laut Prognosen werden 2030 bereits 63 Millionen und im Jahr 2050 sogar 114 Millionen Menschen weltweit betroffen sein¹ – hielt auch der Präsident Frankreichs, Nicolas Sarkozy, eine Rede zu diesem Thema und über die zukünftig größere Unterstützung der Forschung auf diesem Gebiet. In diesem Artikel werden Schwerpunkte der ICAD 2011 präsentiert.

Neue Amyloid-β-Liganden und PET

In der Alzheimer-Pathologie werden drei Vorgänge unterschieden: der Amyloid-Dysmetabolismus, der zur Plaqueformation führt, die Formation neurofibrillärer Bündel sowie letztlich der Verlust von Neuronen, Synapsen und Dendriten². Ob diese qualitativ unterschiedlichen Pathologien gleichzeitig oder aufeinander folgend entstehen, ist heute nur zum Teil bekannt. Deshalb ist es wichtig, verschiedene bildgebende Modalitäten zu entwickeln – als In-vivo-Indikator für Alzheimer-spezifische Veränderungen; nicht nur um diese komplexen pathologischen Prozesse zu verstehen und neue therapeutische Möglichkeiten zu entwickeln, sondern auch um diese Erkrankung möglichst früh zu erkennen. Die Positronenemissionstomographie (PET) mit Liganden, die spezifisch an Amyloid-β binden, wird einen bedeutenden Stellenwert in der Früherkennung der Alzheimer-Demenz (AD) einnehmen. Der erste Ligand, mit dem bereits etliche Studien erfolgen, ist der ¹¹Cmarkierte PET-Tracer PiB (Pittsburgh compound B), der mit hoher Affinität an Amyloid-β bindet. Der limitierende Faktor für eine verbreitete klinische Anwendung ist die kurze Halbwertszeit des 11C PiB (20 min), die das Vorhandensein eines Zyklotrons vor Ort voraussetzt.
Es wurden in weiterer Folge 18F-markierte Tracer entwickelt, die mit einer Halbwertszeit von 110 Minuten einen klaren Vorteil haben. Zurzeit gibt es Flutemetamol, Florbetaben und Florbetapir, die eine hohe Affinität zu Amyloid-β aufweisen. Es konnte mit Florbetapir ein signifikanter Unterschied in der Menge an Amyloid bei PatientInnen mit Alzheimer- Demenz im Vergleich zu altersentsprechenden Kontrollpersonen gezeigt werden. 96% der PatientInnen, die eine positive Florbetapir-PET hatten, erfüllten post mortem auch die pathologischen Kriterien einer Alzheimer-Demenz. Weiters korrelierte die regionale PET-Amyloidlast mit immunhistochemischen Parametern³.
Florbetaben wiederum bietet eine langsame Eliminationskinetik, die ein längeres Zeitfenster für PET-Aufnahmen ermöglicht. In der größten Phase-II-Studie lag die diagnostische Sensitivität bei 80% und die Spezifität bei 91%⁴. Eine aktuell laufende Phase-III-Studie soll die Wertigkeit des 18F-Florbetaben-PET gemessen am Goldstandard der histopathologischen Bestimmung des Amyloid-β zeigen. Veränderungen der Amyloid-β-Konzentrationen im Gehirn finden bereits initial in noch nicht symptomatischen Stadien der Erkrankung statt. Deshalb eignet sich für die Früherkennung gerade das PET mit Liganden, die offenbar eine hohe Sensitivität bieten. Zurzeit dient das PET mit Amyloid-β-Liganden zahlreichen Studien zum Wirknachweis von Medikamenten/ Antikörper gegen Amyloid-β.

Krankheitsmodifizierende Therapien

Die derzeit für die Therapie der Alzheimer-Demenz eingesetzten zwei Substanzklassen wirken hauptsächlich symptomatisch. Das Hauptaugenmerk der derzeitigen Forschung liegt auf der Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapeutika, welche die Entstehung der Pathologie beeinflussen sollen. Zahlreiche randomisierte Studien mit Cholinesterase-Inhibitoren in verschiedenen Stadien der AD belegen einen eindeutigen Benefit im Vergleich zu Placebo in Bezug auf kognitive Defizite sowie die Verbesserung der ADL (activities of daily living)^5,6.
Es gibt zudem starke Hinweise aus experimentellen Studien, die zeigen, dass Cholinesterase-Inhibitoren, wie Galantamin die Akkumulation von Amyloid-β in kultivierten Neuronen sowie die Aβ1-40-induzierte Apoptose reduzieren⁷. In einer Studie, in der 12 PatientInnen mit Lewy-Body-Demenz mit und ohne Cholinesterase-Therapie verglichen wurden, konnte post mortem 68% weniger parenchymale Amyloidakkumulation in der Gruppe mit Cholinesterase-Therapie nachgewiesen werden. Dieser Effekt lässt stark vermuten, dass diese Substanzklasse neben einer symptomatischen auch eine krankheitsmodifizierende Wirkung aufweist⁸.
Auch bei Memantin, einem NMDA-Antagonisten, wird eine mögliche krankheitsmodifizierende Wirkung postuliert. Eine longitudinale Untersuchung konnte zeigen, dass unter der Therapie mit Memantin die Phosphorylierung des Tau-Proteins im Liquor signifikant abnahm⁹. Eine Metaanalyse mit 3 Studien, welche Memantin bei milder AD untersuchten, zeigte keinen Benefit bei der milden AD und eine wenig zufrieden stellende Wirkung in der mittelschweren AD¹⁰. Im Gegensatz dazu konnte eine Metaanalyse mit 3 randomisierten, placebokontrollierten Studien mit Memantin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD verglichen mit Placebo bzw. einer bereits vorbestehenden Therapie mit Donepezil nach 6 Monaten einen signifikanten positiven Effekt in Bezug auf kognitive Funktionen, ADL sowie der CIBIC (clinical impression of change) nachweisen¹¹. Krankheitsmodifizierende Medikamente sollen direkt in die Entstehung der Pathologie eingreifen und somit z.B. die Akkumulation von extrazellulärem Amyloid-β, die intrazellulären neurofibrillären Bündeln Inflammation, oxidativen Stress, die Eisendysregulation oder den Cholesterinmetabolismus modulieren. Viel versprechend schien dabei der γ-Sekretase-Inhibitor Semagacestat (LY450139) zu sein, allerdings kam es – trotz guter Ergebnisse in der präklinischen Phase – zu einer kognitiven Verschlechterung bei den PatientInnen, sodass Eli Lilly 2010 die Phase-III-Studien (IDENTITY 1 und 2) abbrach. Weiters konnte das kognitive Ausgangsniveau der PatientInnen 7 Monate nach Beendigung der Studien nicht wieder erreicht werden. Angestrebt wird nun eine selektive Enzymmodulation. Weitere Substanzen mit teilweise zufrieden stellenden präliminären Ergebnissen werden zurzeit getestet. Die Tabelle soll einen Überblick über einige derzeit laufende Studien geben¹².

Dr. Evelyn Sieczkowski, Univ.-Prof. Dr. Peter Dal-Bianco
Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien

^{1 Wimo A, Winblad B, Aguero-Torres H, von Strauss E, The magnitude of dementia occurrence in the world. Alzheimer Dis Assoc Disord 2003; 17(2):63–7
2 Braak H., Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991; 82(4):239–59
3 Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, Beach TG, Bilker WB, Mintun MA et al., Use of florbetapir-PET for imaging beta-amyloid pathology. JAMA : the journal of the American Medical Association 2011; 305(3):275–83
4 Barthel H, Gertz HJ, Dresel S, Peters O, Bartenstein P, Buerger K, Hiemeyer F, Wittemer-Rump SM, Seibyl J, Reininger C, Sabri O, Florbetaben Study Group. Cerebral amyloid-β-PET with florbetaben (18F) in patients with Alzheimer's disease and healthy controls: a multicentre phase 2 diagnostic study. Lancet Neurol 2011; 10(5):424–35
5 Loy C, Schneider L, Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3
6 Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, et al Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3
7 Matharu B, Gibson G, Parsons R, Huckerby TN, Moore SA, Cooper LJ et al., Galantamine inhibits beta-amyloid aggregation and cytotoxicity. Journal of the neurological sciences 2009
8 Ballard CG, Chalmers KA, Todd C, McKeith IG, O'Brien JT, Wilcock G, Love S, Perry EK, Cholinesterase inhibitors reduce cortical Abeta in dementia with Lewy bodies. Neurology 2007; 68(20):1726–9
9 Degerman Gunnarson M, Klialnder L., Basu H., Lannefelt L, Reduction of phosphorylatedd tau during memantine treatment of Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24(4):247–52
10 Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP, McShane R, Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease. Arch Neurol 2011; 68(8):991–8
11 McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006; 19(2):CD003154
12 Galimberti D, Scarpini E, Disease-modifying treatments for Alzheimer’s d}