Diagnose und Therapie bullöser Dermatosen

• A
• A
• A

Spectrum Dermatologie 02/09

Diagnose und Therapie bullöser Dermatosen

Die blasenbildenden Erkrankungen der Haut umfassen die bullösen Autoimmundermatosen, die Gruppe der hereditären blasenbildenden Dermatosen, aber auch Hauterkrankungen im Rahmen bakterieller bzw. viraler Infektionen und immunologisch bedingte Exantheme wie bullöse Arzneimittelexantheme oder das Erythema exsudativum multiforme.

Aufgrund der Vielfältigkeit dieser Hauterkrankungen in ihrem Erscheinungsbild und in ihrem Verlauf sind sowohl eine exakte Diagnose als auch optimale Therapieschritte notwendig. In erster Linie geben bereits das klinische Bild mit typischer Lokalisation der Blasen, die Anamnese wie Dauer, Zeitpunkt des Auftretens und Begleitsymptome wie Schmerzen, Fieber oder Juckreiz entscheidende Hinweise auf die Art der Erkrankung. Eine besondere Herausforderung hinsichtlich Diagnostik und Therapie stellen nach wie vor die bullösen Autoimmundermatosen dar.

Diagnostik bullöser Autoimmundermatosen

Treten teilweise schmerzhafte Blasen oder Erosionen an der Haut und/oder Schleimhäuten auf, die keine Abheilungstendenz zeigen, besteht der Verdacht auf das Vorliegen einer bullösen Autoimmundermatose. Je nach der Art der bullösen Autoimmundermatose stellen Charakteristika wie schlaffe oder pralle Blasen, Erosionen, Verteilung der Bläschen und Erosionen, Alter des Patienten, Ausprägung des Schleimhautbefalls, begleitender Juckreiz, Schmerzen oder andere Systemzeichen erste klinische Kriterien zur Diagnostik dar. Durch den Ort der Pathogenese werden sie im Wesentlichen in drei Gruppen eingeteilt: Dermatosen mit intraepidermaler Blasenbildung (Akantholyse, Pemphigus-Gruppe), Dermatosen mit Spaltbildung innerhalb der Basalmembranzone (Pemphigoid-Gruppe, lineare IgA-Dermatose) und solche, die dermale Spaltbildung zeigen (Epidermolysis bullosa acquisita, Dermatitis herpetiformis Duhring). Bullöse Autoimmunerkrankungen der Haut sind charakterisiert durch Autoantikörperbildung gegen Strukturproteine der Haut. Diese Proteine sind essenziell sowohl für den interzellulären Kontakt der Keratinozyten als auch für die Adhäsion der Epidermis an die Dermis. Erkrankungen der Pemphigus-Gruppe sind durch schlaffe Blasen/Erosionen an Haut und Mundschleimhaut (bis zu 70% Ort der Erstmanifestation) gekennzeichnet, es kommt zu intraepidermaler, suprabasaler Spaltbildung und Akantholyse. Zu den wesentlichen Antigenen, die den Zell-Zell-Kontakt vermitteln, gegen die Antikörper gebildet werden, gehören die Desmogleine 1 und 3, Desmocollin 1 beim IgA-Pemphigus, Desmogleine und Plakine beim paraneoplastischen Pemphigus. Die Autoantikörperbildung gegen Strukturproteine an Hemidesmosomen, im Bereich der Lamina lucida und Lamina densa sowie dermal charakterisieren die bullösen Erkrankungen der Pemphigoid-Gruppe, die lineare IgA-Dermatose und die Epidermolysis bullosa acquisita. Betroffene Antigene sind Kollagen XVII (BP-180-Antigen) beim bullösen Pemphigoid oder beim cicatrisierenden Pemphigoid und beim Pemphigoid gestationis, BP-230-Antigen beim bullösen Pemphigoid, Laminin-5 beim cicatrisierenden Pem-phigoid, Kollagen Typ VII bei der Epidermolysis bullosa acquisita, Ladinin, ein 97-kDa-Antigen, bei der linearen IgA-Dermatose und die Transglutaminase bei der Dermatitis herpetiformis Duhring. Charakteristisch sind daher meist pralle Blasen der Haut mit oder ohne Schleimhautbeteiligung und subepidermale Spaltbildung. Das Schleimhautpemphigoid zeigt Erosionen und Ulzerationen der Schleimhäute und kann zu Vernarbungen führen.

Die histopathologische Untersuchung kann die Diagnose weiter einschränken, indem sie die intraepidermale oder subepidermale Spaltbildung beschreibt, aber die definitive Diagnose ist durch die Histopathologie allein nicht möglich.

Direkte Immunfluoreszenz: Die Durchführung der direkten Immunfluoreszenz an periläsionaler Haut zeigt gebundene Antikörper (IgG oder IgA) und oft C3 mit interzellulärem Muster (Pemphigus-Gruppe) oder mit linearem Muster entlang der Basalmembranzone (Pemphigoid, IgA-Dermatose, Epidermolysis bullosa acquisita). Die direkte Immunfluoreszenz der Dermatitis herpetiformis Duhring zeigt granuläre Ablagerungen von IgA in den dermalen Papillenspitzen.

Die indirekte Immunfluoreszenz, durchgeführt mit Serum des Patienten an Affenösophagusschnitten, zeigt Autoantikörper im Serum, die gegen die Interzellulärsubstanz oder Basalmembranzone gerichtet sind. Als zusätzliches Substrat für die indirekte Immunfluoreszenz kann NaCl-Spalthaut verwendet werden, womit – je nachdem, ob man das Antigen am Blasendach oder am Blasenboden findet - oft schon eine Unterscheidung zwischen Pemphigoid und Epidermolysis bullosa acquisita möglich ist. Der paraneoplastische Pemphigus ist nicht nur durch Autoantikörper gegen Desmoglein 1 oder 3, sondern gegen Plakine wie Desmoplakin I und II, Envoplakin, Periplakin und BP-230-Antigen gekennzeichnet. In diesem Fall wird für die indirekte Immunfluoreszenz zusätzlich die Rattenharnblase, ein an Plakinen reiches Organ, als Substrat verwendet, wobei die Plakine in einem charakteristischen Muster dargestellt werden.

Immunserologische Tests: Im Laufe der Zeit ist es vielen Forschergruppen gelungen, die Autoantigene der meisten blasenbildenden Erkrankungen zu identifizieren (Tabelle 1 und 2). Dies ermöglicht es uns, dass immunserologische Tests mit rekombinanten Antigenen oder Autoantigenextrakten wie ELISA, Immunoblot oder Immunpräzipitation in der Diagnose der bullösen Autoimmundermatosen eine wichtige Rolle spielen. Routinemäßig durchgeführt werden ELISA-Untersuchungen auf Desmoglein 1 und 3, auf die NC16A-Region vom BP-180-Antigen (= Kollagen XVII), auf das BP-230-Antigen und die Untersuchung auf Transglutaminase. Beschreibungen von ELISA-Tests auf Envoplakin, Desmoplakin und Periplakin gibt es, sie sind jedoch (noch) nicht verfügbar.
Bei speziellen Fragestellungen wie dem cicatrisierenden Pemphigoid, bei manchem bullösen Pemphigoid, wo nicht die NC16A-Region das antikörperbindende Epitop darstellt, bei der Epidermolysis bullosa acquisita, als auch beim paraneoplastischen Pemphigus, dessen charakteristische Antigengruppe - Desmoplakin I und II, BP-230-Antigen, Envoplakin, Periplakin, Desmoglein 1/3 - trägt die Immunpräzipitation am Keratinozytenextrakt zur Bestätigung der vermuteten Diagnose bei (Abbildung 1 und 2). Dabei wird Serum der Patienten mit biosynthetisch markiertem Keratinozytenextrakt präzipitiert, und die Antigene werden als charakteristische Banden dargestellt, wobei definierte Seren oder Antikörper als Referenzkontrolle dienen.

Therapie bullöser Autoimmundermatosen

Grundprinzip der Therapie aller erworbenen blasenbildenden Autoimmunerkrankungen ist, durch antiinflammatorische, immunsuppressive und/oder immunmodulatorische Agenzien, die systemisch und/oder topisch angewendet werden, das Krankheitsgeschehen günstig zu beeinflussen. Da einige dieser Substanzen mitunter schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen können, ist einerseits eine Risikoabwägung zwischen der Erkrankung selbst und der Medikation, andererseits aber auch ein rechtzeitiges Erkennen der unerwünschten Nebenwirkung notwendig und die entsprechende Konsequenz zu ziehen. Auch das Alter der Patienten und Co-Morbiditäten sind bei der jeweiligen Therapie zu berücksichtigen. Da das Gewicht der Therapie in der Immunsuppression besteht, sind bakterielle und virale Superinfektionen stets in Erwägung zu ziehen, rasch zu erkennen und zu therapieren.
Während sich das bullöse Pemphigoid, die lineare IgA- Dermatose, das Pemphigoid gestationis und die Dermatitis herpetiformis Duhring in der Regel gut therapieren lassen, kann die Behandlung des Pemphigus, des vernarbenden Schleimhautpemphigoids und der Epidermolysis bullosa acquisita meist schwierig sein. In diesem Zusammenhang sei nochmals der paraneoplastische Pemphigus erwähnt. Ein trotz optimaler Therapie nicht abheilender schmerzhafter Schleimhautpemphigus bedingt den Ausschluss eines paraneoplastischen Pemphigus bzw. die Suche nach einer zugrunde liegenden Neoplasie (meist Lymphome) und deren Therapie.

Die First-Line-Therapie von bullösen Autoimmundermatosen ist im Wesentlichen die langfristige Gabe von hochdosierten Kortikosteroiden, meist in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid oder Methotrexat. Vor allem bei der linearen IgA-Dermatose und bei der Dermatitis herpetiformis Duhring hat sich Dapson bewährt. Bei vielen Formen des bullösen Pemphigoids ist eine lokale Therapie mit einem potenten Glukokortikoid ausreichend. Diese kann mit einem Tetrazyklin kombiniert werden.

Bei therapierefraktären Patienten werden als potenteste Therapieoptionen adjuvant hochdosierte intravenöse Immunglobuline, Immunapherese und Rituximab eingesetzt. Seit einigen Jahren steht mit der Immunapherese ein Verfahren zur Verfügung, mit dem selektiv Immunglobuline aus dem Blut entfernt werden. Gutes Ansprechen, auch bei Patienten mit paraneoplastischem Pemphigus, konnte in einzelnen Fällen beobachtet werden. Bei therapierefraktären Verläufen bullöser Autoimmundermatosen, vor allem von Pemphiguspatienten, steht als weitere potente Therapieoption in jüngerer Zeit Rituximab zur Verfügung, ein monoklonaler Antikörper gegen das B-Zell-spezifische Oberflächenantigen CD20. Dieser wird bei schweren Verläufen auch in Kombination mit Immunapherese oder Immunsuppressiva eingesetzt. 

ao. Univ.-Prof. Dr. Dagmar Födinger
Abteilung für Allgemeine Dermatologie, Universitätsklinik für Dermatologie, Wien

^{Literatur bei der Verfasserin}