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Spectrum Dermatologie 01/10

Neue Aspekte der photodynamischen Therapie

Die photodynamische Therapie (PDT) hat sich in den letzten zwanzig Jahren in der Behandlung von nichtmelanozytären Tumoren der Haut etabliert. Der Einsatz der photodynamischen Therapie bei entzündlichen Hauterkrankungen ist eine interessante Entwicklung, die allerdings noch durch weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien belegt werden muss.

Die PDT basiert auf der Interaktion zwischen einem Photosensibilisator – meistens handelt es sich um Porphyrine bzw. Porphyrinderivate – und Licht. Die bei der PDT verwendeten Photosensibilisatoren sind lichtaktivierbare Farbstoffe, die präferenziell im Tumor bzw. im entzündlichen Gewebe akkumulieren und dort aufgrund ihrer spezifischen Absorptionseigenschaften durch bestimmte Wellenlängen des sichtbaren Lichtes angeregt werden können. Bestrahlung von Tumorgewebe mit Licht adäquater Wellenlänge induziert eine photochemische Reaktion, die zur weitgehend selektiven Tumordestruktion führt. Bei der PDT von entzündlichen Hauterkrankungen, bei der wesentlich geringere Lichtdosen zur Anwendung kommen, steht nicht die Gewebsdestruktion, sondern die immunmodulierende Wirkung der PDT im Vordergrund.

Entwicklung der photodynamischen Therapie

Die ersten Ansätze zur photodynamischen Therapie datieren bereits mehr als 100 Jahre zurück. Anfangs wurden Farbstoffe (z. B. Eosin) als Photosensibilisatoren verwendet, später systemisch verabreichte Porphyrine (z. B. Hämatoporphyrinderivat). Diese Photosensibilisatoren hatten alle den Nachteil, eine massive, über Wochen anhaltende Lichtempfindlichkeit hervorzurufen.

ALA als Photosensibilisator

Ein Meilenstein in Bezug auf die dermatologische PDT war die Entwicklung der topischen PDT durch die Kanadier Kennedy und Pottier im Jahr 1990. Bei dieser Form der PDT wird Aminolävulinsäure (ALA), eine Vorläufersubstanz im Hämzyklus, äußerlich auf die erkrankten Hautareale aufgetragen. In der Regel erfolgt die Applikation okklusiv über einen Zeitraum von einigen Stunden. Während dieser Zeit wird ALA in der Haut zum eigentlichen Photosensibilisator, dem Protoporphyrin IX, umgewandelt. Der genaue Mechanismus der selektiven Synthese und Akkumulation von Protoporphyrin IX in der tumorösen bzw. läsionalen Haut ist immer noch ungeklärt.
Das Prinzip der ALA PDT wurde sehr bald von Arbeitsgruppen in Europa und Amerika aufgegriffen und führte zu einer rasant anwachsenden Zahl von Publikationen über den Einsatz dieses Therapieverfahrens bei nichtmelanozytären Hauttumoren. Die ausgezeichnete Wirksamkeit der ALA PDT bei oberflächlichen Hauttumoren, die mittlerweile durch eine große Anzahl von klinischen Studien belegt ist, führte dazu, dass der Einsatz der PDT in der dermatologischen Onkologie bereits seit vielen Jahren als etabliert gilt. Über lange Zeit wurden bei der ALA PDT magistraliter hergestellte ALA-Formulierungen benutzt. Die guten klinischen Ergebnisse, die damit erzielt wurden, und die im Vergleich zu den heutzutage verfügbaren kommerziellen ALA-Präparaten wesentlich niedrigeren Kosten sind der Grund dafür, warum immer noch viele Therapiezentren mit Magistraliterrezepturen von ALA arbeiten. Derzeit sind zwei registrierte ALA-Präparate auf dem Markt. Das erste, Levulan Kerastick^®, enthält 20% Aminolävulinsäurehydrochlorid und ist in Kombination mit blauem Licht für die Behandlung von aktinischen Keratosen (AK) am Capillitium und Gesicht in Amerika registriert (keine klinische Zulassung für Europa). Das zweite Präparat heißt Metvix^®, enthält 16% Methylaminolävulinat und ist für die Behandlung von AK, Morbus Bowen und Basaliomen in Europa zugelassen. Zwei weitere Präparate befinden sich zur Zeit in klinischer Phase-III-Prüfung: PD P 506 A ist eine ALA-Präparation in Pflasterform, bei BF-200-ALA handelt es sich um eine Nanoemulsion von ALA. Beide Präparate zielen darauf ab, die Penetration und Resorption von ALA weiter zu verbessern.

Die optimalen Wellenlängen für die PDT-Bestrahlung liegen im Rotlichtbereich zwischen 600 und 800 nm. Diese Strahlen haben eine Eindringtiefe von bis zu 3 mm, reichen also bis in die Subcutis. Inkohärente Xenon- und Halogenlampen sowie verschiedene Lasertypen (gepulste Farbstofflaser, Argonlaser, Diodenlaser) können für die Bestrahlung verwendet werden. In letzter Zeit haben sich neben Leuchtdioden (LED) auch Blitzlampen als Lichtquelle für die PDT etabliert. Letztere werden zumeist in der Behandlung von AK, Hautalterung und Akne vulgaris eingesetzt.

Lichtquelle. Einen originellen Ansatz wählte eine dänische Arbeitsgruppe, die Sonnenlicht als Lichtquelle benützte. In einer randomisierten, intraindividuellen Vergleichsstudie wurde die PDT von AK am Capillitium oder im Gesicht entweder mit einer Leuchtdiode oder natürlichem Sonnenlicht durchgeführt. Die Auswertung ergab, dass beide Lichtquellen gleich wirksam, jedoch die Schmerzen bei Sonnenlichtbestrahlung signifikant geringer waren.
In einer weiteren randomisierten, prospektiven, offenen Studie wurde gezeigt, dass durch die Anwendung von fraktioniertem Licht die Abheilungsrate erhöht werden kann. Von 505 oberflächlichen Basaliomen wurden 243 Basaliome einmalig mit 75 J/cm² bestrahlt, die anderen 262 Basaliome wurden 4 Stunden nach okklusiver ALA-Applikation mit 20 J/cm² und 2 weitere Stunden später mit 80 J/cm² bestrahlt. Die komplette Abheilung nach 12 Monaten betrug nach einmaliger PDT 89%, nach der fraktionierten Bestrahlung 97%.

Schmerzen. Das größte ungelöste Problem bei der Durchführung der PDT sind die (bisweilen extrem starken) Schmerzen, die sich in Form von Brennen und Stechen während und oft auch einige Zeit nach der Bestrahlung manifestieren. Man unterscheidet dabei 2 Typen von Schmerzen: den neurogenen Schmerz am Anfang der Bestrahlung und den inflammatorischen Schmerz nach der PDT. Die genauen Mechanismen der Schmerzentstehung sind nicht geklärt. Man vermutet, dass ALA über GABA-Rezeptoren in die peripheren Nervenendigungen transportiert wird. Die gängigste Maßnahme zur Unterdrückung des PDT-induzierten Schmerzes ist die Kühlung des bestrahlten Hautareals durch Besprühen mit kaltem Wasser, Ventilator oder einen kalten Luftstrahl (CRIOjet^TM). Bei stärkeren Schmerzen können nichtsteroidale Antirheumatika systemisch verabreicht werden. Die präventive Anwendung von Capsaicin zur Desensibilisierung von Nozirezeptoren oder von topischen Anästhetika wie z. B. EMLA^® hat keinen Erfolg gezeigt.

Onkologische Indikationen

Aktinische Keratosen (AK, Plattenepithelkarzinome in situ) sind die häufigsten malignen Hautveränderungen, die man abhängig von der Art, Lokalisation und Ausdehnung unterschiedlich behandeln kann. Die PDT eignet sich hervorragend für multiple, leichte bis mittelschwere (Grad 1–2 nach Olsen) AK am Capillitium und im Gesicht. Hyperkeratotische Läsionen (Grad 3 nach Olsen) und Läsionen an den Extremitäten bzw. Handrükken sprechen schlechter auf die PDT an. Es wurden zahlreiche klinische Studien über die PDT von AK durchgeführt, die generell ein sehr gutes Ansprechen zeigten. Die Abheilungsrate 3 bis 6 Monate nach der PDT liegt zwischen 70 und 90%. Von Vorteil ist die großflächige Behandlung insbesondere am Capillitium, wodurch auch subklinische Läsionen miterfasst werden.

Aktinische Cheilitis. Im Gegensatz zur Behandlung von AK hat sich die PDT der aktinischen Cheilitis als nicht besonders erfolgreich erwiesen. Nur in 47% aller Fälle zeigt sich klinisch 3 Monate nach 2 PDT-Behandlungen eine komplette Remission. Bei histopathologischer Kontrolle war die Ansprechrate sogar noch geringer. Von 13 Patienten zeigten 62% nach 2 PDT-Bestrahlungen weiterhin Zelldysplasien.

Morbus Bowen, der sich oft als großflächige Läsion im Gesicht und an den Extremitäten äußert, gehört zu den klassischen Indikationen für eine PDT. Die Ansprechrate liegt bei 80% nach 12 Monaten bzw. 68% nach 24 Monaten. Um die Entstehung von Rezidiven zu verringern, wird eine ein- oder zweimalige Wiederholung der Bestrahlung in einwöchigen Abständen empfohlen (Abbildung 1). Im Vergleich zur Kryotherapie und 5-FU erzielte die PDT in kontrollierten Vergleichsstudien nicht nur eine höhere Remissionsrate, sondern auch bessere kosmetische Ergebnisse.

Invasive Plattenepithelkarzinome zeigen im Schnitt eine 70% Ansprechrate auf PDT. Danach kommt es allerdings in bis zu 69% aller Fälle zu Rezidiven, wobei die Gefahr der verzögerten Diagnose und Metastasierung besteht, weshalb diese Tumoren nicht als primäre Indikation für eine PDT angesehen werden.

Basaliome. Oberflächliche Basaliome (Tumordicke < 2 mm) können sehr gut mit PDT behandelt werden. 3 Monate nach der PDT liegen die Ansprechraten laut Literatur bei 85–90%, wobei die äußerst vorteilhaften kosmetischen Ergebnisse hervorzuheben sind. Bei Langzeitstudien zeigten sich 48 bzw. 60 Monate nach der PDT Rezidivraten von 22% bzw. 25%, vergleichbar mit den Rezidivraten nach einer Kryotherapie. Eine primäre Indikation zur PDT stellen multiple und große, oberflächliche Basaliome dar. PDT ist keine First-Line-Option für noduläre Basaliome (Tumordicke 2–3 mm). Obwohl eine Kombination von PDT und chirurgischer Abtragung des nodulären Tumoranteils („Debulking“) kurzfristig in bis 90% der Tumoren zur Rückbildung führt, legen die in Langzeitstudien über 5 Jahre beobachteten hohen Rezidivraten von 14% eine primäre Exzision nahe.

Mycosis fungoides. PDT kann bei Patienten mit lokalisierter, therapierefraktärer Mycosis fungoides im Frühstadium eingesetzt werden. Wiederholte PDT-Bestrahlungen führten in kleinen Fallstudien nicht nur klinisch, sondern auch histologisch zu einer Remission der Erkrankung. Die Nachbeobachtungszeit betrug dabei bis zu 34 Monate.

Nichtonkologische Indikationen

Die PDT wurde auch bei einer Reihe von nichtonkologischen Indikationen eingesetzt. Ergebnisse dazu stammen zumeist von Fallberichten oder kleineren Fallserien. Einige interessante Indikationen sollen im Folgenden kommentiert werden.

Vulgäre und genitale Warzen. Die Abheilungsraten von therapierefraktären vulgären Warzen nach PDT liegen zwischen 56 und 100% (Abbildung 2). Um ein optimales Ergebnis zu erzielen, sollte die PDT in Kombination mit einer keratolytischen Lokaltherapie wiederholt durchgeführt werden. Das Hauptproblem bei der Behandlung von Warzen sind die oft erheblichen Schmerzen bei der Bestrah lung, die trotz der großer Behandlungsmotivation für einen Teil der Patienten Anlass sind, die Therapie abzubrechen. Die Therapie von Genitalwarzen gestaltet sich oft wegen ihrer starken Rezidivneigung sehr schwierig. Unabhängig von der Art der angewandten Therapie liegen die Rezidivraten nach sechs Monaten zwischen 20 und 70%. Für die PDT wurden bei einem Follow-up nach drei Monaten Abheilungsraten zwischen 72 und 95% ermittelt. In einer Vergleichsstudie zwischen CO2-Laser und PDT zeigte sich unmittelbar nach Behandlung eine annähernd idente Wirksamkeit (100% vs. 95%), während drei Monaten nach Therapie die Rezidivrate bei den CO2-Laser behandelten Läsionen deutlich höher lag als nach der PDT (17,4% vs. 9,4%). Eine Mitbehandlung von subklinischen Läsionen wurde als Grund für die niedrigere Rezidivrate nach PDT vermutet. In einer rezenten doppelblinden Studie wurde untersucht, ob eine nach CO2-Laser-Behandlung durchgeführte PDT die Entstehung von Rezidiven beeinflussen kann. Dabei zeigte sich kein positiver Effekt. 12 Monate nach Therapie betrug die Rezidivrate in der CO2-Laser plus ALA-PDT-Gruppe 62%, in der CO2-Laser- plus Placebo-PDT-Gruppe 66%.

Acne vulgaris. Basierend auf der antibakteriellen Wirkung von PDT gegenüber Propionibacterium acnes und der selektiven Anreicherung von Photosensibilisatoren in den Talgdrüsen bietet sich die PDT als mögliche Therapie der mittelschweren papulopustulösen Akne an. Die Wirksamkeit der PDT bei Akne wurde in mehreren Studien untersucht, wobei 3 Monate nach wiederholter PDT eine Reduktion der Akneläsionen um 54–68% gefunden wurde. Auch in dieser Indikation traten häufig Nebenwirkungen wie Schmerzen, Erytheme, postentzündliche Schuppung und Hyperpigmentierung auf und führten bei einem Teil der Patienten zum Studienabbruch. Berücksichtigt man die Fülle an vorhandenen wirksamen Aknetherapeutika, so ergibt sich kein wirklich zwingender Grund für einen Einsatz der PDT bei Akne.

Kutane Leishmaniose. Im Gegensatz zur Akne stellt die PDT bei der kutanen Leishmaniose anscheinend eine sehr wirksame und nebenwirkungsarme Therapieoption dar. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt, man vermutet eine Zerstörung der Protozoen durch die Generation reaktiver Sauerstoffradikale. Eine untersuchergeblindete Vergleichsstudie zwischen PDT, Paromomycin und Placebo an 57 Patienten zeigte eine deutliche Überlegenheit der PDT: 94% Abheilungsrate mit PDT vs. 41% mit Paromomycin und 13% mit Placebo.

Psoriasis vulgaris. Die Behandlung von chronischen psoriatischen Plaques mit PDT zeigte enttäuschende Ergebnisse. Einerseits war das Ansprechen auf die Therapie nur mäßig und nicht vorhersagbar, andererseits war die Bestrahlung oft von starken Schmerzen begleitet, weshalb die PDT für die Psoriasis nicht empfohlen werden kann.

Granulomatöse Erkrankungen. Necrobiosis lipoidica (NL) und Granuloma anulare (GA) sind potenzielle Indikationen für die PDT. In einer Studie waren 57% aller GA-Läsionen nach 2–3 PDTBehandlungen komplett abgeheilt. Die Ergebnisse bei der NL waren deutlich bescheidener. Bei 18 Patienten mit therapierefraktärer NL kam es lediglich bei einem Patienten nach PDT zu einer kompletten Abheilung (Abbildung 3).

Hautverjüngung („Photorejuvenation“). Eine viel versprechende neue Indikation für die PDT ist die Verjüngung sonnengeschädigter Haut. Nach PDT zeigt sich nicht selten eine sichtbare Reduktion von Teleangiektasien und Lentigines solares sowie eine leichte Glättung von Hautfalten. Einer der vermuteten Wirkmechanismen ist eine PDT-induzierte Stimulation der Kollagensynthese. Bei der „Photorejuvenation“ wird die PDT mit wesentlich geringeren ALA-Konzentrationen und Lichtdosen durchgeführt. Sonographische Messungen der Haut vor und nach PDT-Behandlung ergaben eine Zunahme der Hautdicke sowie eine Reduktion der subepidermalen Lichtschädigung.

Priv.-Doz. Dr. Sonja Radakovic
Abteilung für Allgemeine Dermatologie, Universitätsklinik für Dermatologie, Wien
sonja.radakovic(at)meduniwien.ac.at