SO Klinisch relevante Pathways

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer

Editorial

  • „Summer has come and passed …“
    Green Day, „Wake me up when September ends“
    Wohin Sie Ihr Weg in diesem Sommer auch geführt hat – mit Anbruch des Monats September ist es wohl für die meisten von uns an der Zeit, die leichte Urlaubslektüre beiseite zu ...Weiterlesen ...

Focus

  • Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg und seine Rolle im Mammakarzinom

    Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg stellt einen wesentlichen Signalübertragungsweg für den Antrieb der Tumorprogression dar.

    PIK3CA-Mutationen werden am häufigsten bei ER-positiven/HER2-negativen Tumoren beobachtet.

    Gegen diesen Signalweg gerichtete Substanzen stellen vielversprechende Therapiemöglichkeiten dar und können die Resistenzentstehung gegenüber endokriner Therapie hinauszögern oder durchbrechen.

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  • Der CDK4/6-Retinoblastom-Signalweg und seine therapeutische Bedeutung

    CDK4 und CDK6 beeinflussen die Funktion des Tumorsuppressor-Proteins Retinoblastom und besetzen damit eine Schlüsselposition der Zellzyklusregulation; natürliche CDK4/6-Inhibitoren verhindern den unkontrollierten Eintritt in den Zellzyklus.

    Viele Tumoren weisen eine Dysregulation des Zellzyklus auf: u. a. Mammakarzinome, Kopf-Hals-Tumoren, nichtkleinzellige Lungenkarzinome, Ösophaguskarzinome, ­Prostatakarzinome, Liposarkome, Melanome und Glioblastome.

    Drei CDK4/6-Inhibitoren befinden sich in klinischer Testung bei unterschiedlichen Tumoren: Abemaciclib, Palbociclib und Ribociclib. Palbociclib zeigt in 2 Phase-III-Studien beim ­metastasierten luminalen Mammakarzinom in Kombination mit endokriner Therapie eine signifikante Verbesserung des PFS, sodass demnächst die ­Zulassung für Palbociclib in dieser Indikation erfolgen wird.

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  • HER-2 beim Magenkarzinom

    Die HER2-Testung ist derzeit bei allen Patienten mit inoperablem bzw. lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs angezeigt.

    Erstlinie: Eine kombinierte Therapie von Trastuzumab mit Chemotherapie (in der Regel Cisplatin + Capecitabin oder Cisplatin + 5-FU) ist als Standard anzusehen; die Therapie mit Trastuzumab sollte bis zum Progress beibehalten werden.

    Weitere Linien: Die Zweitlinientherapie mit Trastuzumab über den Progress hinaus ist derzeit nicht untersucht. In der perioperativen Therapie müssen die Phase-III-Überlebensdaten abgewartet werden.

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  • EGFR beim metastasierten Kolorektalkarzinom

    Der EGFR und dessen nachgeschaltete Signalkaskaden spielen eine wesentliche Rolle in der Entstehung, im Wachstum und im Fortschreiten des kolorektalen Karzinoms (CRC).

    Die erweiterte RAS-Mutationsanalyse (KRAS-Exon 2, 3 und 4 sowie NRAS-Exon 2, 3 und 4) ist Grundvoraussetzung für eine Therapie mit den Antikörpern (mAb) Cetuximab und Panitumumab.

    Bei der Behandlung des mCRC können unter Beachtung der Leitlinien in allen Therapielinien EGFR-gerichtete mAb eingesetzt werden.

    Durch das wachsende Verständnis des EGFR-Signalweges beim CRC eröffnen sich auch in Zukunft potenzielle therapeutische Ansätze.

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  • VEGF/VEGFR beim metastasierten Kolorektalkarzinom

    Die Angiogenese stellt eine kritische Komponente der Tumorprogression dar; der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-(VEGF-)Signalweg spielt dabei eine dominante Rolle.

    Angiogeneseinhibitoren wie Bevacizumab, Aflibercept, Ramucirumab und Regorafenib zeigten bereits klinische Wirksamkeit in der Hemmung der Tumorprogression.

    Die Entwicklung prädiktiver Biomarker soll eine individualisierte Anwendung der zur Verfügung stehenden Angiogeneseinhibitoren ermöglichen.

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  • B-RAF beim Melanom

    Patienten mit einer B-RAF-Mutation weisen eine gegenüber anderen Melanompatienten schlechtere Prognose auf.

    Die Entwicklung von gezielten B-RAF-Inhibitoren ist einer der wichtigsten Meilensteine in der Therapie des Melanoms; B-RAF-Inhibitoren zeigen einen oft raschen Wirkeintritt und hohe Ansprechraten.

    Kombinationstherapien von B-RAF- mit MEK-Inhibitoren bzw. der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren haben das Potenzial, Resistenzentwicklungen entgegenzuwirken und ein längeres progressionsfreies Überleben zu erreichen.

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  • PD-1/PD-L1 abseits des Melanoms

    Immunmodulatorische Inhibitoren der PD-1/PD-L1-Achse haben initial beim Melanom klinisch relevante und zum Teil lange anhaltende Aktivität gezeigt.

    Positive Studienergebnisse in einer wachsenden Anzahl von weiteren Tumortypen führen bereits zu Zulassungen bei mehreren Entitäten außerhalb des Melanoms.

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  • EGFR-basierte Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC

    Tyrosinkinaseinhibitoren der 1. oder 2. Generation (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib) sind bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierender EGFR-Mutation die Therapie der Wahl in der Erstlinie und einer Chemotherapie überlegen.

    Bei Resistenzentwicklung kann diese durch EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren der 3. Generation (z. B. Osimertinib) durchbrochen werden.

    Der EGFR-Antikörper Necitumumab erreichte in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bei therapienaiven Patienten mit EGFR-Proteinexpression und steht als Erstlinientherapie zur Verfügung.

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