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Spectrum Osteoporose 01/11

Ostepathien abseits der Osteoporose: Ossäre Manifes

Lysosomale Speicherkrankheit mit Knochenmanifestationen bei etwa 75–80% der Patienten

Der Mb. Gaucher ist die häufigste lysosomale Speicherkrankheit. Osteologische Veränderungen sind bei der Erkrankung häufig anzutreffen und umfassen ein Spektrum ossärer Pathologien. Im Folgenden ein kurzer Überblick zu Mb. Gaucher mit Schwerpunkt Knochenmanifestationen. 

Allgemeines zur Erkrankung

Genetisch bedingter Defekt eines lysosomalen Enzyms: Mb. Gaucher ist die häufigste lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen genetischen Defekt des membrangebundenen lysosomalen Enzyms β-Glukozerebrosidase hervorgerufen wird. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv und über 200 Mutationen am β-Glukozerebrosidase-Gen sind mittlerweile identifiziert worden. Die Folge ist eine verminderte Aktivität der β-Glukozerebrosidase, wodurch Glukozerebrosid, das Substrat des Enzyms, nicht abgebaut und stattdessen progredient in den Lysosomen von Monozyten und Makrophagen gespeichert wird. Diese mit Glukozerebrosiden überladenen Zellen werden auch als „Gaucher-Zellen“ bezeichnet.
Epidemiologie: Mb. Gaucher ist eine multiethnische Erkrankung mit einer anzu - nehmenden Inzidenz von 1:40.000 bis 1:60.000 in der Weltbevölkerung, bei Ashkenazi-Juden kommt die Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:400–1:1.000 gehäuft vor.
Drei klinische Verlaufsformen werden bei Mb. Gaucher unterschieden (nicht-neuronopathische Verlaufsform – Typ 1; akute neuronopathische Form – Typ 2; chronische neuronopathische Form – Typ 3), wobei die nicht-neuronopathische Form etwa 99% aller Fälle ausmacht. Mb. Gaucher Typ 1, mit möglichem Erkrankungsbeginn in jedem Lebensalter, ist durch einen chronischen Verlauf und fehlende neurologische Symptome gekennzeichnet. Unspezifische Symptome wie verminderte Leistungsfähigkeit, Adynamie, Infektanfälligkeit und erhöhte Blutungsneigung prägen die Klinik, die sich durch die zunehmenden Ablagerungen von Gaucher-Zellen in Leber, Milz, Knochenmark, selten auch Lunge, erklärt. An auffälligen Befunden ist regelmäßig eine Hepatosplenomegalie, Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie erhebbar, ein pulmonaler Hypertonus sowie erhöhte Disposition für maligne Tumoren (z. B. multiples Myelom) stellen seltene Komplikationen dar.

Mb. Gaucher und Knochen

Für Mb. Gaucher Typ 1 wird in Studien eine ossäre Beteiligung bei etwa 75–80% der Patienten angeführt. Einzelne Berichte beschreiben radiologische Veränderungen sogar bei über 90% der Patienten. Auch bei Mb. Gaucher Typ 3 sind ossäre Manifestationen häufig und in der Regel stark ausgeprägt. Beim Typ 2 versterben die Kinder auf Grund der rasch progredienten neurologischen Symptomatik bis zum 2. Lebensjahr, wodurch osteologische Manifestationen klinisch nicht in Erscheinung treten.
Vielfältige pathologische Veränderungen am Knochen: Durch die progressive Infiltration des Knochenmarks mit Gaucher-Zellen kommt es zu einer zentrifugalen Markverdrängung. Die exakten Mechanismen, die die pathologischen Veränderungen am Knochen bei Mb. Gaucher bedingen, sind bislang nicht bekannt. Bei Mb. Gaucher sind ein vermindertes Längenwachstum der Knochen in der Wachstumsphase und die Erlenmeyer-Kolben-Deformität (Auftreibung der diametaphysären Übergangszone distaler Femur und proximale Tibia) Ausdruck eines gestörten Knochenwachstums. Osteopenie und Osteoporose mit Frakturen einschließlich eventueller neurologischer Komplikationen (Rückenmarkkompression nach WK-Fraktur) stellen eine häufige Manifestation dar. Auch fokale zystische Läsionen, die Prädilektionsstellen für Frakturen darstellen können, sind regelmäßig vorhanden. Aseptische Knochennekrosen (vor allem Hüftkopfnekrose) mit eventuell nachfolgender Osteoskleurose können asymptomatisch, aber auch mit chronischen oder akuten Schmerzen („Knochenkrisen“) ablaufen. Wirbelkörpereinbrüche, Frakturen der Extremitäten oder progressive Gelenkdestruktion bei gelenknahen Osteonekrosen sind nachfolgend mögliche Folgen. Bei Gelenkdestruktionen ist eine langfristige Immobilität nur durch einen endoprothetischen Gelenkersatz zu verhindern. Eine akute bakterielle Osteomyelitis ist eine seltene Komplikation, die klinisch meist schwer von einer aseptischen Osteonekrose zu unterscheiden ist. Rezidivierende Schmerzepisoden und funktionelle Einschränkungen können die Lebensqualität somit erheblich mindern und zu einer erhöhten Morbidität führen. Im chronischen Krankheitsverlauf von Mb. Gaucher Typ 1 stellen die Knochenveränderungen langfristig gesehen wesentliche Komplikation dieser Erkrankung dar.

Diagnostik der Knochenveränderungen

Das konventionelle Röntgen hat nur eine beschränkte Wertigkeit in der Diagnostik. Es können jedoch damit im Einzelfall, gerade bei Routineuntersuchungen wie z. B. Zahnröntgen, bislang nicht diagnostizierte Fälle von Mb. Gaucher suszipiert bzw. festgestellt werden. Die wichtigste Untersuchung zur Erfassung osteologischer Manifestationen bei Mb. Gaucher ist die Magnetresonanzuntersuchung (MRI), die die gesamte Breite osteologischer Komplikationen bei Mb. Gaucher erfassen kann. Zur Quantifizierung von Osteopenie und Osteoporose wird die Osteodensitometrie (DXA) verwendet. Der Goldstandard zur Quantifizierung der Knochenmarkinfiltration durch Gaucher-Zellen ist ein spezielles MRI-Messverfahren (Quantitative Chemical Shift Imaging – QCSI), das den medullaren Fettgehalt (bei Mb. Gaucher vermindert) misst. Die Methode ist jedoch nur in wenigen Zentren weltweit verfügbar. Alternativ kommen semiquantitative Messverfahren bzw. Staging-Klassifikationssysteme (z. B. Düsseldorf-Gaucher- Score, Bone Mineral Burden [BMB], Spanish MRI Score [S-MRI]) zur Anwendung. Konventionelle Knochenstoffwechselparameter sind für die Diagnostik als auch Verlaufskontrolle der Knochenbeteiligung bei Mb. Gaucher nicht geeignet. In einer aktuellen Studie scheint jedoch Macrophage Inflammatory Protein 1beta (MIP-1β) mit der Intensität der Knochenmanifestation bei Mb. Gaucher gut zu korrelieren und auch bei Rückgang der Knochenbeteiligung unter Therapie einen relevanten Abfall zu zeigen.

Therapieeffekte mit Focus Knochenmanifestationen

Zwei Therapieoptionen stehen aktuell zur Behandlung des Mb. Gaucher zur Verfügung:

• Bei der Enzymersatztherapie (ERT) werden rekombinant hergestellte Glukozerebrosidasen (Imiglucerase bzw. Velaglucerase) alle 14 Tage als Infusion verabreicht.
• Die zweite Therapieoption ist die Substratreduktionstherapie (SRT) mit Miglustat (Standarddosis 3 x täglich eine Tablette), die die Synthese von Glukozerebrosid durch Hemmung der Glukosyltransferase vermindert. Miglustat ist aktuell nur für Patienten mit leichten bis mittelschweren Verlaufsformen von Mb. Gaucher Typ 1 zugelassen, bei denen eine ERT nicht möglich ist.

Beide Therapieoptionen haben rasche positive Effekte auf die Verminderung der Organvolumina und Verbesserung der Blutbefunde gezeigt. Die Häufigkeit von Schmerzen, Knochenkrisen und anderen osteologischen Komplikationen konnte unter ERT meistens innerhalb des ersten Therapiejahres reduziert werden. Eine Therapie mit ERT über viele Jahre war jedoch in der Regel erforderlich, bis sichtbare Verbesserungen im MRI bzw. Verbesserungen der Knochendichte in der DXA erhebbar waren.
Rezente Ergebnisse zu Miglustat zeigten ebenfalls gute Wirkung auf die Knochenmanifestationen. Eine aktuelle Analyse, die drei multinationale Studien zusammen auswertete, zeigte, dass durch Miglustat die Häufigkeit von Knochenschmerzen rasch und deutlich reduziert sowie die Knochendichte verbessert werden konnte. Weitere Knochenkomplikationen traten dadurch nicht mehr auf. Unter diesen Aspekt könnte Miglustat langfristig eine Aufwertung insbesondere bei Patienten mit Knochenmanifestationen erfahren.
Osteoporose- und Schmerztherapie: Bei Vorliegen einer Osteoporose bei Mb. Gaucher ist eine Osteoporosetherapie, in erste Linie mit Bisphosphonaten, in Kombination mit Kalzium und Vitamin D, zu empfehlen. Schmerzhafte Komplikationen sind, wie bei anderen Erkrankungen, mit einer ausreichenden Schmerzmedikation zu behandeln.

Univ.-Doz. Dr. Peter Mikosch
1. Medizinische Abteilung, Hanusch-Krankenhaus, Ludwig-Boltzmann-Institut für Osteologie im Hanusch-Krankenhaus der WGKK und Unfallkrankenhaus Meidling der AUVA, Wien