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Spectrum Osteoporose 01/11

Osteopathien abseits der Osteoporose: Osteogenesis imperfecta

Genetisch bedingte Defekte von Typ-I-Kollagen

Osteogenesis imperfecta (OI), auch als Glasknochenkrankheit bekannt, ist eine seltene, genetische Erkrankung mit einer Prävalenz von 6–7/100.000. OI ist charakterisiert durch eine erhöhte Knochenbrüchigkeit und rezidivierende Frakturen nach bereits milden Traumata. Das Resultat sind oft schwere Deformationen der Wirbelsäule und Extremitäten.

Klinik

Klinisch imponiert die Erkrankung sehr unterschiedlich – von tödlichen Verläufen in der Perinatalperiode bis hin zu milden Formen ohne Fraktur. Letztere sind im Erwachsenenalter oft schwer von einer Osteoporose zu differenzieren. Abgesehen von den häufig schweren Deformationen aufgrund multipler vertebraler und peripherer Frakturen treten bei OI-Betroffenen oft extraskelettale Manifestationen auf. Auffallend sind die Blauverfärbung der Skleren und die Dentinogenesis imperfecta. Bis zu 80% der OI-Patienten leiden nach dem 30. Lebensjahr unter Schwerhörigkeit bis hin zur Taubheit. Häufig wird auch eine Hyperlaxizität der Bänder und Gelenke beobachtet.

Klassifikation

Sillence unterteilte OI 1979 erstmals in 4 Subtypen, basierend auf klinischen und radiologischen Veränderungen:

• OI I ist mit 90% die häufigste und mildeste Form. Die Patienten sind im Größenwachstum nicht eingeschränkt, schwere Deformationen kommen nicht vor, Skoliose und vertebrale Frakturen sind jedoch häufig.
• OI II stellt die schwerste Form mit Tod in utero oder in den ersten postnatalen Wochen dar.
• OI III ist die schwerste Form, die die Perinatalperiode überlebt. OI III ist charakterisiert durch deutlichen Kleinwuchs sowie schwere vertebrale und periphere Deformationen aufgrund multipler Frakturen.
• OI IV ist vom klinischen Schweregrad zwischen OI I und III zu stellen.
  

Mittlerweile wurde die klassische Sillence-Klassifikation um OI V–VIII erweitert. Die neuen OI-Formen ähneln klinisch der klassischen OI IV. Während OI Typ I meist auf einem quantitativen Defekt im Kollagen Typ I beruht (qualitative Defekte kommen jedoch auch vor), handelt es sich bei den schweren OI-Formen II, III und IV um einen strukturellen Defekt in COL1A1 oder COL1A2,  einem der zwei Gene, die für Kollagen Typ I kodieren.
OI VII beruht auf einem Defekt in CRTAP, OI VIII auf einem Defekt im LEPRE1/P3H1. In einer rezenten, modifizierten Klassifikation von 2010 wurden die Subtypen VII und VIII wieder entfernt, da sie sich zwar genetisch, nicht aber klinisch oder radiologisch von den klassischen Sillence-Typen unterscheiden.
Auch der erweiterte Subtyp VI, der rezessiv vererbt ist, unterscheidet sich in erster Linie histologisch und nicht klinisch. Das betroffene Gen ist wie bei OI V derzeit noch unbekannt. Die OI V ist klinisch der OI IV ähnlich, jedoch autosomal-rezessiv vererbt.

(Verlaufs-)Diagnostik

Die Diagnose OI und die Klassifizierung nach der ursprünglichen Sillence-Klassifikation sind in der Regel klinisch und radiologisch möglich. Bei unsicherer Diagnose kann eine Analyse des COL1A1, COL1A2, CRTAP und LEPRE1/P3H1 aus dem Serum beziehungsweise aus Fib roblasten (Hautbiopsie) hilfreiche Informationen über bestehende Mutationen bringen.
Der Krankheitsverlauf wird meist durch Knochendichtemessung mit der DXA-Methode verfolgt. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass die BMD bei OI-Patienten vermindert ist, wobei eine erhöhte Mineralisation in Mausmodellen und Knochensamples von Kindern mit OI gefunden wurde. Zwischen 30 und 79% der OI-Betroffenen weisen schwere Deformationen der Wirbelsäule wie Skoliose oder vertebrale Frakturen auf, weshalb eine DXA-Messung an der LWS nur selten möglich ist. Ergänzend zur herkömmlichen Knochendichtemessung mittels DXA an der Hüfte scheint die HSA-Methode (Hip Structure Analysis) daher ein hilfreiches Tool zur Einschätzung des Frakturrisikos zu sein. Die nicht-invasive Strukturanalyse mittels HR-pQCT könnte bei Patienten mit OI zukünftig wichtige Zusatzinformationen über die trabekuläre und kortikale Situation und damit Stabilität des Knochens geben. Erste Messungen haben gezeigt, dass OI-Patienten eine signifikant verminderte Trabekelanzahl mit erhöhter trabekulärer Separation und erhöhter Inhomogenität des Netzwerkes haben. Die Kortikalisdicke ist bei den schweren, immobilen Subtypen OI III und IV zusätzlich signifikant reduziert. Die trabekuläre Dicke scheint im Vergleich zum Gesunden nicht vermindert zu sein.
Frakturen Abhängig vom Subtyp treten bei OI-Patienten bis über 80 Frakturen nach inadäquaten Traumata auf. Charakteristisch ist ein bimodaler Frakturverlauf mit einem Anstieg der Frakturzahl bis hin zur Pubertät mit einer anschließenden Stabilität des Knochens für Jahre und einem Wiederauftreten der Frakturen um das 40. Lebensjahr, bei Frauen sicher auch durch die Menopause bedingt. Während das Frakturrisiko bei Patienten mit OI deutlich erhöht ist, scheint die Frakturheilung und Kallusbildung meistens ungestört zu sein. In wenigen Fällen wurde eine hypertrophe Kallusbildung (teilweise auch ohne Fraktur) bei Patienten mit OI V beobachtet, es kommen jedoch auch Frakturen mit fehlender Kallusbildung vor. Eigene Beobachtungen haben gezeigt, dass in diesen Fällen der kurzfristige Einsatz von Parathormon zur Kallusbildung führen kann.
Therapie Zahlreiche Studien konnten den positiven Effekt von Bisphosphonaten auf die Knochendichte, Frakturrate und Knochenstruktur bei Kindern und Erwachsenen mit OI zeigen. Die Zunahme an kortikalem und trabekulärem Knochen, auch mit irregulärem Aufbau, hat positive Effekte auf die Knochenmechanik. Eine ausreichende Vitamin-D und Kalziumsubstitution ist wie bei der Osteoporose die Basistherapie.
Gegenwärtig läuft eine Phase-IV-Interventionsstudie zur Prüfung der Effektivität von Teriparatid auf Knochendichte und Knochenumfang bei erwachsenen Patienten mit OI. Künftig könnte die PTH-Therapie eine Alternative zur Bisphosphonattherapie darstellen.
Neben internistischer Betreuung sind eine langjährige physikalische Therapie und oft orthopädisch-chirurgische Interventionen (Umstellungsosteotomie, Vertebroplastie, segmentale Stabilisierung) notwendig.  

Ass. Dr. Roland Kocijan
II. Medizinische Abteilung (Osteologie, Gastroenterologie & Rheumatologie), Krankenhaus Barmherzige Schwestern Wien, Akademische Lehrabteilung der Medizinischen Universität Wien