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Spectrum Osteoporose 01/11

Osteopathien abseits der Osteoporose: Osteopetrose – wenn Osteoklasten "schwächeln"

Mutationsbedingte Resorptionsstörung

Der Terminus „Osteopetrose“ definiert lediglich phänotypische Ausprägungen einer bunt gemischten, in klinischer Sicht sehr heterogenen Gruppe von Erkrankungen als Folge verschiedener Genmutationen. Allen Subtypen ist jedoch die erhöhte Knochendichte, resultierend aus einer abnormen Osteoklastenfunktion und -differenzierung, zu eigen. 

Die Osteopetrose lässt sich in jene Gruppe seltener Phänomene einordnen, die gerne – etwas despektierlich – auch als „Orchideenkrankheiten“ bezeichnet werden.

Heterogene Gruppe von Erkrankungen

Autosomal-rezessive Osteopetrose: In der gravierendsten Form handelt es sich um eine lebensbedrohliche Erkrankung, bei der trotz enorm dichter Knochenmasse eine defizitäre mechanische Festigkeit besteht, was in häufigen, oft spontanen Frakturen mündet. Die Krankheit bildet sich bereits innerhalb des ersten Lebensjahres aus („infantile maligne Osteopetrose“), durch die dazugehörige Makrozephalie ist die Physiognomie in typischer Weise verändert. Der kranial expandierende Knochen kann durch das Verstreichen der physiologischen Knochenforamina schwere neurologische Defizite, wie Seh- oder Hörverlust, aufgrund von Nervenkompressionen nach sich ziehen. Ursächlich besteht bei dieser Entität eine autosomal-rezessive Vererbungsform, die Inzidenz ist mit ~1:250.000 Geburten außerordentlich selten. Die Krankheit verläuft überwiegend letal, 70% der Betroffenen versterben vor Erreichen des 6. Lebensjahres als Folge rezidivierender Infektgeschehen in Kombination mit schweren Anämien als Folge des komprimierten Knochenmarks. Weitere Komplikationen treten durch symptomatische Hypokalziämien mit tetanischen Krämpfen auf.
Die autosomal-dominante Form der Erkrankung ist dank ihres Namensgebers – Heinrich Albers-Schönberg – die wahrscheinlich geläufigste und auch häufigs - te (1:20.000 Geburten). Ihm, dem Pionier auf dem Gebiet der Radiologie und ersten Träger des zugehörigen Facharzttitels in Deutschland verdanken wir die Erstbeschreibung aus dem Jahr 1904 („Marmorknochenerkrankung“). Diese Subform wird für gewöhnlich im späten Kindes- bzw. Jugendalter manifest und hat als Charakteristikum neben einer Prominenz des Kieferknochens ein typisches radiologisches Wirbelsäulenzeichen, den so genannten Sandwichwirbel, der durch ein dichtes Skleroseband parallel zur vertebralen Endplatte in der Seitenaufnahme sein charakteristisches Aussehen erhält. Nervenkompressionen kommen hier wesentlich seltener als in der autosomal-rezessiven Form vor. Häufiger sind Komplikationen wie frühzeitige Arthrosen oder Knochenentzündungen, Frakturen treten zumeist an langen Röhrenknochen auf. Die Diagnose wird klassischerweise im Röntgen gestellt, eine kurative Behandlung existiert derzeit nicht. Suspiziert wird eine respektable Dunkelziffer an unentdeckten Fällen aufgrund klinisch stummer Verlaufsformen.
Die Pyknodystose ist als Krankheitsentität womöglich weniger dem Arzt, als vielmehr dem Kunstverständigen in ihrer Ausprägung ein Begriff. So litt der berühmte Maler Henri de Toulouse-Lautrec mit großer Wahrscheinlichkeit an dieser Spielart der Osteopetrose. Anhand der Fotoaufnahmen des Künstlers lassen sich einige Merkmale der Erkrankung erfassen: ein extrem kleiner Wuchs, erhöhte Knochenfragilität, eine Akroosteolyse der Finger und verschiedene Schädeldeformitäten wie eine persistierende Fontanellenöffnung oder Mikrognathie. Die intellektuelle Leistung wird durch diesen Gendefekt für gewöhnlich nicht negativ beeinflusst, wie der künstlerische Output Toulouse-Lautrecs beweist oder die schriftstellerische Leistung des antiken, griechischen Fabelautors Aesop, dem dieses Leiden ebenfalls zugeschrieben wird. Trotz der bekannten Protagonisten sind weltweit nur ~ 150 Fälle in der Literatur verzeichnet. Genetisch ist die Mutation gut aufgearbeitet, 10 verschiedene Defekte am verantwortlichen Chromosom 1q21 konnten nachgewiesen werden. Als Effekt dieser Störung kommt es zu einer Defizienz der Protease Cathepsin K, die in der Osteoporoseforschung einen zunehmenden Stellenwert besitzt und die als Leitenzym der Osteoklasten eine prominente Rolle in der Knochenresorption spielt.
Die Dysosteosklerose wurde 1968 erstmalig beschrieben und ihr Markenzeichen sind neben den Knochenveränderungen ungleichmäßig verteilte rot-violette Flecken an der Haut. Radiologisch imponieren Flachwirbel und abnorme Biegungen der langen Röhrenknochen. Die Prognose der daran Erkrankten ist insgesamt schlecht, die Krankheit wird im Kleinkindesalter manifest.
Osteopoikilose: Eine klinisch stumme Form der Osteopetrose stellt die Osteopoikilose dar, die üblicherweise als Zufallsbefund im Röntgen diagnostiziert wird. Man erkennt in charakteristischer Weise multiple, sklerotische Verschattungen oft in symmetrischer Anordnung im Bereich des Sitz- und des Schambeins, aber auch lange Röhrenknochen oder andere Areale können befallen sein. Obwohl die Krankheit wie bereits geschildert für gewöhnlich ohne klinische Relevanz abläuft, sind schwerwiegende Komplikationen prinzipiell möglich. Maligne Entartungen, wie Chondrosarkome, Osteosarkome, oder Riesenzelltumoren mit pathologischen Frakturen sind als Einzelbeobachtungen in der Literatur beschrieben.

Unterschiedliche Gendefekte verantwortlich

Ursächlich liegen den unterschiedlichen Ausprägungen der Osteopetrose – wie erwähnt – ca. 20 verschiedene Genmutationen zugrunde. Als Folge davon verlieren die Osteoklasten ihre Fähigkeit zur Knochenresorption, die einen integralen Bestandteil im osteären Remodelling und der damit fein ausbalancierten Homöostase aus Ab- und Zubau von Knochenmaterial darstellt. Der Knochen bekommt seine „marmorartige“ Dichte bei häufig reduzierter mechanischer Festigkeit. Die Konsequenz sind pathologische Frakturen, die als Besonderheit eine plane Frakturfläche besitzen und schlechte Heilungstendenz zeigen.

Röntgen als diagnostischer Wegweiser

Im überwiegenden Anteil der Krankheitsformen weist die Kombination aus klinischer Präsentation und radiologischem Erscheinungsbild den Pfad. Bei unspezifischen Röntgenbefunden sind für spezielle Subformen serologische Marker, wie die Tartrat-saure Phosphatase 5b (TRAP 5b) oder CK-Isoenzyme (BB), eine lohnende Ergänzung. Eine genetische Testung bestätigt die Diagnose und hilft zwischen den einzelnen Subtypen zu unterscheiden. Differenzialdiagnostisch sind angesichts der geringen Häufung Knochenerkrankungen mit einhergehender Sklerosierung zu beachten. In Frage kommen beispielsweise M. Paget, Knochenmetastasen oder Myelofibrosen.

Komplexe Behandlungsstrategien erforderlich

Die Einbindung in eine Spezialambulanz ist anzustreben. Im Monitoring sind endokrinologische wie neurologische Problemstellungen zu berücksichtigen, aufgrund der frühen Manifestierung ist das familiäre und soziale Umfeld in den Therapiefahrplan einzubeziehen. Als medizinische Partner sind in komplexen Frakturen erfahrene OrthopädInnen sowie physikalisch-medizinische FachkollegInnen sinnvoll.
Die Optionen der medikamentösen Behandlung sind begrenzt, eine „Heilung“ selten möglich. Im überwiegenden Ausmaß sind daher vor allem symptomorientierte Therapieansätze in Verwendung. In den schwersten Ausprägungen der Erkrankung besteht die Option einer kurativen Behandlung durch Knochenmarktransplantation (Osteoklasten stammen aus der Monozyten/Makrophagen-Zellreihe). Angesichts der Seltenheit liegen lediglich Studien mit geringer Fallzahl vor, darin lag die Überlebensrate der Transplantation bei ~50%, das anschließende krankheitsfreie Überleben nach 5 Jahren differierte je nach Kompatibilität des Spendermaterials stark zwischen 13–80%.
Eine Alternative bietet rekombinantes Interferon gamma-1b, für das in einer Arbeit aus dem Jahr 1995 eine Reduktion der Knochendichte und Progressionshemmung der neurologischen Komplikationen nachgewiesen werden konnte. Zuletzt gibt es Forschungen bezüglich einer Gentherapie, mit positiven Ansätzen im Mausmodell, den Zeithorizont für einen klinischen Einsatz vermag heute allerdings noch niemand anzugeben. 

Dr. Gregor Holak
5. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Akutgeriatrie, Wilhelminenspital Wien

^{Literatur beim Verfasser}