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Spectrum Osteoporose 01/11

Osteopathien abseits der Osteoporose: Fibröse Dysplasie – kleiner Gendefekt

Postzygotische Punktmutation resultiert in fehlerhafter Osteoblastogenese

Obwohl die fibröse Dysplasie (FD) als benigner Knochenprozess zu einem seltenen Krankheitsbild zählt (7% aller gutartigen Knochenläsionen), kann diese Erkrankung die Lebensqualität jedes einzelnen Betroffenen stark beeinträchtigen. Waren in der Vergangenheit chirurgische Maßnahmen die einzige Behandlungsmöglichkeit, besteht seit 1994 ein medikamentöser Ansatz der Behandlung durch die Verwendung von intravenösen Bisphosphonaten, die zu einer signifikanten Verbesserung der Lebenssituation der PatientInnen führen. 

Ätiologie

Die FD ist eine nicht-vererbliche, kongenitale, benigne Erkrankung eines oder mehrerer Knochen (monostotische/polyostotische Form, Tab.), gekennzeichnet durch den Austausch von normaler Knochenstruktur durch fibröses, unreif verkalktes Gewebe. Ätiologisch wichtig ist eine sporadisch auftretende postzygotische Punktmutation des GNAS-Komplexes im Chromosom 20q13. Die Folge dieser Mutation ist eine mangelhafte intrinsische GTPase-Aktivität. Dies führt einerseits zur Bildung einer hohen Anzahl fehlerhafter präosteoblastischer Zellen und zum Ausbleiben der Differenzierung in funktionsfähige Osteoblasten. Daher wird fibröses Gewebe anstatt Knochengewebe aufgebaut. Andererseits werden die umgebenden Osteoklasten aktiviert, wodurch es zu einer Resorption von gesundem Knochengewebe kommt.

Klinik

Embryonale Stammzellen sind in dieser Mutation involviert, der Schweregrad der Erkrankung ist vom Mutationszeitpunkt abhängig: je früher diese erfolgt, desto schwerer ist das klinische Erscheinungsbild. Da alle drei Keimblätter von der Mutation betroffen sein können, kommt es zu charakteristischen Organveränderungen, deren Phänotypen als folgende Syndrome auftreten können (Tab.): Das McCune-Albright-Syndrom ist charakterisiert durch die Trias aus polyostotischer FD, kutanen Hyperpigmentierungen (so genannte Café-au-lait-Flecken) und multiplen endokrinen Dysregulationen (Pseudopubertas praecox, Cushing- Syndrom, Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose, Akromegalie, Phosphaturie). Dieses Syndrom manifestiert sich bereits in der Kindheit.
Im Gegensatz dazu tritt das Mazabraud- Syndrom erst im Erwachsenenalter mit polyostotischem Befall und intramuskulären Myxomen auf.
Die Symptomatik (Abb.) der FD ist sehr un terschiedlich ausgeprägt: Bei mono stotischen Formen ist der Verlauf meist klinisch unauffällig und die Diagnose wird oft nur als Zufallsbefund bei Röntgenuntersuchungen gestellt. Vor allem bei den polyostotischen Formen findet man auch schwer verlaufende Fälle mit heftigen Schmerzen, Knochendeformationen, pathologischen Frakturen und neurologischen Komplikationen (Optikusatrophie bei Befall der kraniomaxillofazialen Knochen; spinale Kompressionssyndrome bei Wirbelkörperbefall). Bevorzugte Prädilektionsstellen der Erkrankung sind die langen Röhrenknochen sowie die Schädelkalotte.

Diagnostik

Radiologie: Die Diagnose der FD ist normalerweise durch radiologische Bildgebung möglich. In unklaren Fällen muss zum Ausschluss einer sarkomatösen Veränderung eine Biopsie mit histopathologischer Abklärung erfolgen. Ein typisches radiologisches Zeichen ist eine Auftreibung des Knochens, vom Knochenmark konzentrisch oder exzentrisch ausgehend, die zu einer Verdünnung des Knochengewebes und zum charakteristischen „Milchglas-Effekt“ führt. Die Läsionen setzen sich scharf mit einem mehr oder weniger dicken Sklerosesaum vom gesunden Knochengewebe ab. Bekannt ist auch die als Hirtenstabdeformation beschriebene Veränderung des Femurs.
Histologisch ist die Läsion gut umschrieben und besteht aus einer Mischung von fibrösen und knöchernen Komponenten, unreifen Knochenbälkchen mit fehlender osteoblastischer Umrandung, fibroblastischem Gewebe mit primitiven mesenchymalen spindelförmigen Zellen ohne Malignitätszeichen und wenigen bis keinen kollagenen Fibrillen. Knöcherne Komponenten erscheinen als irregulär wellenförmig verwobene Trabekel. Die Substantia compacta zeigt eine kortikale Verdünnung mit einer hohen Osteoklastenaktivität.

Therapie

Die Therapie der FD muss je nach klinischer Symptomatik individuell gestaltet werden: Kleine, als röntgenologischer Zufallsbefund entdeckte Läsionen sind oft klinisch unauffällig und bedürfen keiner Therapie. In diesen Fällen ist eine langfristige Beobachtung ausreichend.
Chirurgische Therapie: Bei schmerzhaften Läsionen oder Frakturgefährdung ist die operative Sanierung des monostotischen fibrösen Dysplasieherdes durch Kürettage und Auffüllung eine kurative Behandlung. Polyostotische Formen, v. a. im Schädelknochen, sind chirurgisch oft nur unzureichend therapierbar. Teilresektionen betroffener Knochen sowie Stabilisierungsoperationen zur Frakturprophylaxe bzw. -therapie können dabei als symptomatische Therapie erforderlich sein.
Bisphosphonattherapie: Die medikamentöse Behandlung beschränkte sich anfangs ausschließlich auf Schmerztherapie. Erst durch die modernen stickstoffhaltigen Bisphosphonate wurde eine neue Möglichkeit in der konservativen Therapie geschaffen.
Ein hoher Knochenumsatz, eine stark erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Hydroxyprolin im Harn sind charakteristisch für FD. Ausgehend von diesen theoretischen Überlegungen wurden intravenöse Therapieversuche mit stickstoffhaltigen Bisphosphonaten durchgeführt und 1994 erstmalig positive Effekte mit Pamidronat (Aredia^®) beschrieben. Auch Alendronat (Fosamax^®) wurde erfolgreich eingesetzt. Neuere Studien zeigten Hinweise auf ein noch besseres Ansprechen der Erkrankung auf Zoledronat (Zometa^®), im Besonderen im Hinblick auf eine rasche Schmerzreduktion und ein kosmetisch besseres Ergebnis v. a. bei Läsionen im Gesichtsbereich. Der klinische Haupteffekt der Bisphosphonate besteht in der Hemmung der Knochenresorption, insbesondere durch Reduzierung der Osteoklastenaktivität. Bisphosphonate lagern sich vorzugsweise unter den Osteoklasten im sauren Milieu der Resorptionslakune ein und erreichen lokal hohe Wirkstoffkonzentrationen. Dies führt zu einer Verminderung der zellulären Leistung der Osteoklasten bis hin zur Apoptose. Der Knochendefekt wird von Osteoblasten repariert und das abgelagerte Bisphosphonat in die neu gebildete Knochenmatrix eingelagert und damit inaktiviert. Die Wirksamkeit zeigt sich im Serum durch eine Verminderung des Kalziumspiegels und eine Reduktion von Knochenabbauprodukten. Bisphosphonate wirken auch indirekt über Osteoblasten, indem sie mittels des so genannten Osteoclast Resorption Inhibitor (ORI) die Osteoklastenaktivierung und -rekrutierung hemmen. Die Bisphosphonattherapie bewirkt eine deutliche Abnahme der Schmerzsymptomatik. Des Weiteren kommt es zu einer signifikanten Reduktion der pathologischen Frakturen und radiologisch zeigen sich eine Zunahme der Kortikalis sowie eine erneute Verknöcherung der Knochenläsionen.
Die Nebenwirkungen der Bisphosphonate sind gering. Am Beispiel von Zoledronat muss bei einem Drittel der Patienten zu Therapiebeginn mit grippeähnlichen Symptomen wie Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Knochen- und Gelenkschmerzen gerechnet werden. Zu beachten ist eine langsame Infusionsgeschwindigkeit, da somit den klinisch relevanten Hypokalziämien insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden vorgebeugt werden kann. Während einer laufenden Therapie sollten zur Vermeidung von Mineralisationsstörungen als Ausdruck eines therapieinduziertem sekundären Hyperparathyreodismus eine Substitution von Kalzium und Vitamin D3 erfolgen.   

OA Dr. Werner Maurer-Ertl
Landeskrankenhaus Universitätsklinikum Graz, Universitätsklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Graz

Dr. Eva Traunmüller
Landeskrankenhaus Universitätsklinikum Graz, Universitätsklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Graz

Univ.-Prof. Dr. Andreas Leithner
Landeskrankenhaus Universitätsklinikum Graz, Universitätsklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Graz

^{Literatur bei den Verfassern}