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Spectrum Osteoporose 01/11

Osteopathien abseits der Osteoporose: Die ätiologischen Nebel lichten sich

Zur Beschleunigung der osteologischen Grundlagenforschung

Molekularbiologische Technologien haben auch die osteologische Grundlagenforschung revolutioniert. Die Identifizierung von molekularen Schlüsselstrukturen des Knochenstoffwechsels lässt – wenn der translationale Wissenstransfer gelingt – auch auf eine neue Qualität der Osteoporosebehandlung hoffen. Wir befragten Univ.-Prof. Dr. Peter Pietschmann, Institut für Pathophysiologie, MedUni Wien, und President-elect der ÖGKM, nach dem Stand der Dinge auf der Suche nach der letzten Weisheit in der Pathophysiologie der Osteoporose.  

SPECTRUM OSTEOPOROSE: Bei manchen Knochenerkrankungen abseits der Osteoporose – dem Thema dieses Heftes – gibt es präzise definierte und isolier - bare Ursachen: können solche Erkrankungen auch als Forschungsmodelle zur Klärung ungelöster Fragen bei der Entstehung von Osteoporose beitragen?
Univ.-Prof. Dr. Peter Pietschmann: Die Osteoporose ist eine sehr heterogene Erkrankung: Wir wissen, dass der Anteil der Genetik relativ groß ist – man geht von einem Anteil von etwa 70% aus. Da haben wir es mit vielen Genen zu tun, die hier zusammenwirken. Dazu kommen noch die exogenen, sekundären Ursachen bzw. Lebensstilfaktoren. Zum Unterschied zur Osteoporose, die eine sehr komplexe Erkrankung ist, sind nichtosteoporotische Erkrankungen oft sehr klare Modelle, man denke etwa an die Osteogenesis imperfecta, für die eine Mutation in nur einem Gen verantwortlich zeichnet. Aber auch beim primären Hyperparathyreoidismus ist die knochenschädigende Wirkung letztlich auf eine Einzelursache, den Parathormonexzess, zurückzuführen. Die Osteoporoseforschung hat das traditionell immer schon genutzt und versucht, die Erkenntnisse aus diesen sehr klaren, relativ seltenen, oft nicht-osteoporotischen Osteopathien auch für die „gewöhnliche“, idiopathische, die Involutionsosteoporose zu verwerten, bei aller Beschränktheit der früher zur Verfügung stehenden Methoden. Die molekularbiologischen Fortschritte haben dann das Leben der Grundlagenforschung schon sehr viel leichter gemacht. Da gab es einige Durchbrüche – sehr präsent ist mir noch die Einführung der Real-Time-PCR –, die unser Armamentarium plötzlich sehr erweitert haben. Die damit gewonnenen Erkenntnisse haben jedoch auch die traditionelle Betrachtungsweise der Osteoporose als endokrine Erkrankung grundsätzlich verändert und erweitert.
Die Suche nach endgültigen Ursachen scheint ja die Grenzen zwischen den einzelnen Disziplinen aufzulösen? Sie beschäftigen sich in Ihrer Forschungsarbeit speziell mit Querverbindungen zwischen Osteoporose und Immunsystem.
Mit dem Erkenntnisschub haben sich neue Zusammenhänge aufgetan, etwa jener zwischen dem Immunsystem und dem Knochen. Wir haben gelernt, dass das Immunsystem, das Zytokinmilieu, in der lokalen Regulation des Knochenstoffwechsels eine sehr wichtige Rolle spielt. Etwa mit TNF-alpha als prominenter Schnittstelle, das sich als entzündungsmediatorisches Signal via RANK-Ligand- Osteoprotegerin-System auch auf die Osteoklastogenese auswirkt. Bei der Polyarthritis, ein klassisches Beispiel, induziert eine immunmediierte Erkrankung am Knochen sehr schwere Veränderungen. Da ist sicherlich noch vieles zu beforschen – wir wissen etwa noch sehr wenig, wie der Knochenstoffwechsel auf das Immunsystem rückwirkt. Mein Inte - resse für die so genannte Osteoimmunologie lässt sich auch aus meinem Werdegang, aus der Rheumatologie kommend, erklären.
Sie sprechen damit inflammatorische Prozesse als verbindende pathophysiologische Basis für klinisch sehr unterschiedliche Erkrankungen an. Der Hauptrisikofaktor der Osteoporose ist ja das Alter, gibt es auch hier einen Zusammenhang?
Die Pathogenese der Osteoporose bei Hochaltrigen ist ja auch relativ wenig beforscht. Ich sehe durchaus einen Link zum „chronic inflamm-aging“ – man hat erkannt, dass im Verlauf des Alterns, ohne dass eine klinische Infektion greifbar ist, ein milder proinflammatorischer Zustand besteht. Der, so glaube ich, nicht nur die Entwicklung der Atherosklerose – die ja heute als inflammatorische Erkrankung gesehen wird –, sondern auch den Knochen direkt beeinflusst.
Welche Faktoren sind also letztlich in einem systematischen pathophysiologischen Modell für die Entstehung der altersassoziierten Osteoporose verantwortlich?
In Prinzip besteht ein Missverhältnis zwischen Resorption und Formation (siehe Abb.). In diesem Missverhältnis haben wir Faktoren, die auf der Osteoklastenseite angreifen: Defizienzsituationen, wie etwa ein Vitamin-D-Mangel, der via PTH-Steigerung zur Osteoklastengenerierung über das RANKL-System führt. Dann ein Sexualhormonmangel, der direkt den RANKL hinaufreguliert. Weiters die Einflüsse über das Immunsystem, wir wissen dass im Östrogenmangel auch die proinflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α hinaufreguliert werden, die ebenfalls über das RANKL-System die Osteoklastogenese forcieren. Als zusätzlichen Aspekt haben wir in dem Modell auch die Wirkung des „Inflamm-Aging“, die „spontan“ gesteigerte Produktion der proinflammatorischen Zytokine durch TZellen oder Monozyten. Auf der Osteoblastenseite haben wir in verschiedenen Modellen gesehen, dass Faktoren wie der runx 2, ein essenziel - ler Transkriptionsfaktor, hinunterreguliert sind. Auch einen Konnex zum Lamin, das bei Progerie-Syndromen defekt ist, können wir herstellen. Dr. Martina Rauner hat in meinem Labor durch einen Knockdown des entsprechenden Gens in der Zellkultur gezeigt, dass die Genexpression von Osteoblasten ähnlich jener bei älteren Individuen war – mit gesteigerter Osteoklastengenerierung und reduzierter Osteoblastenaktivität. Ein wichtiger Faktor ist auch der Einfluss der Mechanotransduktion – Stichwort: Sarkopenie im Alter, die oft in eine Negativspirale aus Verminderung der Muskelkraft, immobilitätsbedingtem Knochenverlust, erhöhtem Sturzrisiko, Fraktur und weiterer Immobilisierung mündet.
Wie hat sich die grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisbeschleunigung auf den Output an neuen Therapieoptionen ausgewirkt? Mit Denosumab wurde ja erstmals ein Biologikum zur Osteoporosetherapie zugelassen.
Als antiresorptive Strategie ist das Konzept des RANKL-Antikörpers bestechend. Wir identifizieren zunächst ein Molekül, das eine wichtige Rolle in der Generierung und Aktivierung von Osteoklasten spielt, den RANK-Liganden. Und wir setzen sehr gezielt einen therapeutischen Antikörper dagegen. Was die publizierten Daten betrifft, schaut das sehr gut aus. Die Wirkung ist in allen relevanten Frakturbereichen nachweisbar, vertebrale, kumulativ nicht-vertebrale Frakturen, auch Hüftfrakturen wurden signifikant reduziert. In den kontrollieren Studien ist das Nebenwirkungsprofil durchaus akzeptabel. Gerade Denosumab ist auch ein gutes Beispiel für translationalen Wissenstransfer, die interdisziplinäre Vernetzung. Es gibt ja bei Denosumab nicht nur ein Forschungs programm für die Osteoporose, sondern auch für die Onkologie – mit dem Endpunkt Knochenmetastasierung – und auch ein Programm für die rheumatoide Arthritis, wo man ganz ge zielt die Erosionsentwicklung „targeten“ möchte. Es gibt jedoch auch Osteoporoseformen – etwa die Osteoporose beim Mann –, wo das Osteoblastendefizit im Vordergrund steht. Hier könnte sich nun bald ein neues, anaboles Therapiefenster öffnen: ein in Entwicklung befindlicher Sclerostin-Antikörper setzt am wnt-Pathway an, einem zentralen knochenanabolen, Osteoblasten-aktivierenden Signalweg. In einer im „Journal of Bone and Mineral Research“ kürzlich (2011) publizierten Phase-I-Studie zur Erstanwendung am Menschen, als Einmaldosis appliziert, wurde gezeigt, dass damit die Formationsparameter ganz deutlich ansteigen, die Resorptionsparameter waren sogar tendenziell vermindert.
Zu einer postulierten strukturellen Voraussetzung für einen effektiven Forschungsoutput – wie „translationell“ betreiben Sie die Grundlagenforschung?
Wir betreiben unsere Arbeit nicht nur in experimentellen Modellen, wir haben auch eine ganze Reihe von klinischen Studien laufen, wo man auch sehr schnell die Verbindungen herstellen kann. Das ist sicher eine besondere Stärke, die wie hier an der MUW haben: einerseits sehr gute Grundlagenforschungsmöglichkeiten – etwa von der apparativen Ausstattung her –, aber auch den Vorteil, sehr schnell Probenmaterial aus dem klinischen Bereich zu bekommen. Auch historisch gesehen war die Verbindung von Grundlagen- und angewandter Forschung ein wichtiger Aspekt des Erfolgs der Wiener Medizinischen Schule.  

Univ.-Prof. Dr. Peter Pietschmann
Institut für Pathophysiologie, Medizinische Universität Wien

Interview: Peter Lex