Chemotherapie und Fertilität

Der Etablierung moderner Chemotherapieschemata hat die Überlebenschancen von Krebspatientinnen in den letzten Jahrzehnten deutlich gesteigert. Das verbesserte Gesamtüberleben hat allerdings gerade bei jüngeren Krebspatientinnen inzwischen dazu geführt, dass chemotherapieassoziierte Nebenwirkungen wie beispielsweise das klimakterische Syndrom und eine verminderte Fertilität zunehmend klinische Bedeutung erlangen.

Chemotherapie und prämature Ovarialinsuffizienz

Die prämature Ovarialinsuffizienz („premat ure ovarian failure“) ist eine häufig beobachtete Folge einer Chemotherapiebehandlung. Sie ist durch Symptome wie Hitzewallungen oder Schweißausbrüche charakterisiert. Zusätzlich leiden viele Betroffene auch an Stimmungsschwankungen, Urogenitalatrophie, Dyspareunie oder Osteoporose.
Die Wahrscheinlichkeit einer prämaturen Ovarialinsuffizienz hängt einerseits von der Art und Dosierung des verabreichten Chemotherapeutikums ab, andererseits vom Alter der Patientin.

Art der Chemotherapie: Alkylierende Substanzen wie beispielsweise Cyclophosphamid oder Chlorambucil gelten als besonders toxisch, während Antimetabolite wie Methotrexat oder 5-Fluoruracil deutlich seltener zu einer bleibenden Ovarialinsuffizienz führen. Platinderivate und Anthrazykline sind mit einem mittleren Risiko verbunden. Taxane, aber auch die in der Onkologie zunehmend eingesetzten Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren sind in ihrem Risiko noch unzureichend untersucht. Dazu kommt der Umstand, dass bei vielen Tumorentitäten in der Regel Kombinationschemotherapien eingesetzt werden, was die Abschätzung des Effektes auf die Fertilität in der Regel zusätzlich erschwert.

Alter der Patientin: Das Ovarialinsuffizienz-Risiko muss in jedem Fall auch im Zusammenhang mit dem Alter gesehen werden: während 6 Zyklen CMF beispielsweise bei Brustkrebspatientinnen unter 40 nur in einem Drittel der Fälle zum Ausbleiben der Regelblutung und damit zu einer bleibenden Insuffizienz führen, sind bei Frauen über dem 40. Lebensjahr mehr als 80% betroffen. Allerdings erlaubt das Wiederauftreten von Regelblutungen innerhalb eines Jahres nach Beendigung einer systemischen Therapie nur bedingt einen Rückschluss auf die Fruchtbarkeit, hierzu sollte vielmehr eine Serumspiegelmessung des Anti-Müller-Hormons (AMH) herangezogen werden, das ein relativ gutes Maß für die ovarielle Reserve einer Frau darstellt.

Therapeutische Optionen

Es gibt inzwischen mehrere, wenngleich zum Teil noch als experimentell zu wertende Möglichkeiten des Fertilitätserhalts bei Frauen, die sich aufgrund einer malignen Erkrankung einer Chemotherapie unterziehen müssen:

Ovarialschutz durch GnRH-Analoga

Die Suppression der zyklischen Gonadotropinsekretion aus dem Hypothalamus durch GnRH-Agonisten führt zu einer konsekutiven Reduktion der ovariellen Steroidprotektion und soll eine temporäre „Ruhigstellung“ von Follikeln bewirken, welche dadurch der zytotoxischen Wirkung von Chemotherapeutika weniger zugänglich sind. Während diese Technik des Ovarialschutzes im Tierversuch und in einer prospektiv-randomisierten Studie bei Patientinnen mit malignen Lymphomen durchaus erfolgreich waren, so konnte ein signifikanter ovarialprotektiver Effekt von GnRH bei Mammakarzinompatientinnen in der kürzlich publizierten prospektiv geführten „Zoladex Rescue of Ovarian Function“-Studie (ZORO) hingegen nicht gezeigt werden.

Prätherapeutische In-vitro-Fertilisation

In ausgewählten Fällen, bei denen mit der Verabreichung einer systemischen Chemotherapie noch zugewartet werden kann, ist prinzipiell auch eine ovarielle Stimulation durch Gonadotropine und Tamoxifen möglich.
Auch eine kurzzeitige Behandlung mit Aromatasehemmern führt zu einer Ovarialstimulation.
Eine derartige antihormonelle Therapie sollte bei rezeptorpositiven Mammakarzinomen zusätzlich auch noch einen antiproliferativen Effekt auf die Tumorzelle ausüben, wenngleich hierzu noch klinische Daten fehlen. Die in der Folge per Punktion gewonnenen Eizellen können dann mit den Spermien des Partners befruchtet und die daraus entwickelten Embryonen für die Dauer der Chemotherapie eingefroren werden.
Diese Technik setzt in Österreich nach geltender Rechtslage jedoch das Vorhandensein eines Ehepartners voraus. Der Vollständigkeit halber sei auch noch die prinzipielle Möglichkeit einer Eizellspende genannt, die nach erfolgreicher Befruchtung und Kryokonservierung ebenfalls nach Beendigung der systemischen Therapie eingesetzt werden kann.

In-vitro-Maturation von unreifen Eizellen

Die In-vitro-Maturation stellt eine schonende Alternative zur sonst notwendigen hormonellen Stimulation dar. Dabei wird durch eine leichte Stimulation mit hCG eine vorzeitige Ovulation ausgelöst, und die durch Punktion gewonnenen, noch unreifen Oozyten werden im Reagenzglas „nachgereift“ und mittels konventioneller IVF befruchtet. Die daraus entstehenden Embryonen können dann kryokonserviert und zu einem späteren Zeitpunkt wieder eingesetzt werden. Falls eine Patientin zum Zeitpunkt der Punktion keinen Partner hat, können die gewonnenen Oozyten im Prinzip auch direkt kryokonserviert werden und zu einem späteren Zeitpunkt befruchtet und wieder eingesetzt werden. Dieses Verfahren gilt aber derzeit noch als experimentell und ist durch eine bislang sehr niedrige Schwangerschaftsrate belastet.

Kryokonservierung von Ovarialgewebe

Die laparoskopische Entnahme von Ovarialgewebe ist eine derzeit von vielen Zentren untersuchte Methode des Fertilitätserhaltes.
Dabei wird vor Durchführung einer Chemotherapie ein Ovar teilentfernt und das so gewonnene Gewebe in kleine Gewebeportionen aufgeteilt und in einem besonders schonenden Verfahren kryokonserviert. Nach Abschluss der Chemotherapie kann das wieder aufgetaute Ovarialgewebe entweder orthotop in die Ovarialloge oder heterotop in den besser zugänglichen Unterarm reimplantiert werden. Während die Reimplantation bei den bislang publizierten Berichten durchaus zu einer Wiederaufnahme der endokrinen Ovarialfunktion führte, sind erfolgreiche Schwangerschaften weiterhin auf Einzelfallberichte beschränkt.

Schwangerschaft und Brustkrebsprognose

Trotz aller fertilitätserhaltenden Maßnahmen ist die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Schwangerschaft nach einer Krebserkrankung weiterhin gering. Nicht zuletzt auch deswegen gibt es bislang kaum Untersuchungen, was die Sicherheit einer Schwangerschaft nach Krebserkrankungen angeht.
Die meisten Daten hierzu liegen beim Mammakarzinom vor: Keine der bislang vorliegenden retrospektiven Studien konnte einen ungünstigen Effekt der Schwangerschaft auf das krankheitsfreie bzw. das Gesamtüberleben nachweisen. Im Gegenteil: Einige Untersuchungen zeigten, dass jene Frauen, die sich nach einer abgeschlossenen Brustkrebstherapie zu einer Schwangerschaft entschlossen hatten, sogar eine günstigere Prognose aufwiesen – allerdings kann hier nicht ausgeschlossen werden, dass Patientinnen mit einer günstigen Prognose eher entschlossen waren, schwanger zu werden („Healthy Mother Effect“). Auch die Frage nach dem „optimalen“ Zeitpunkt einer Schwangerschaft nach Krebserkrankungen wird weiterhin kontroversiell diskutiert. Einig ist man sich lediglich darin, dass ein in den ersten Jahren nach der Primärerkrankung erhöhtes Rezidivrisiko gegen die mit dem zunehmendem Alter abnehmende Fruchtbarkeit abgewogen werden muss – was stets eine höchst individuelle Entscheidung darstellt.

Zusammenfassung

Der zunehmende Einsatz von Chemotherapeutika hat zu einem verbesserten Überleben bei Frauen im reproduktiven Alter, aber auch zu einer Zunahme von fertilitätsassoziierten Nebenwirkungen geführt. Eine Reihe von Methoden erlaubt jedoch zunehmend auch chemotherapierten Frauen, ihrem Kinderwunsch nachzukommen – wenngleich die meisten dieser Techniken noch als experimentell zu werten sind. Aus diesem Grund sollten fertilitätserhaltende Methoden bei onkologischen Patientinnen bis auf Weiteres nur von jenen Zentren angeboten werden, die über die notwendigen infrastrukturellen Möglichkeiten verfügen und eine entsprechende Erfahrung aufweisen können.

Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian F. Singer, MPH
Leiter der Arbeitsgruppe Senologie an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien

Systemische Therapie in der Schwangerschaft

Praktisch alle Chemotherapeutika sind plazentagängig und gelangen zum Fetus. Die meisten Erfahrungen liegen beim Mammakarzinom und bei Leukämien vor: Wird in der Schwangerschaft ein lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom diagnostiziert, kann eine primäre systemische Therapie überlegt werden. Die Entbindung sollte in der 35. Schwangerschaftswoche geplant werden.
Eine Radio- und/oder Antihormontherapie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Systemische Tumortherapie in der Schwangerschaft

Eine Übersicht über die häufigsten Chemotherapien in der Schwangerschaft und deren Risiken in Abhängigkeit vom Trimenon gibt Tab. 1 (Mir, Annals of Oncology, 2008; Cardonnik, Lancet Oncol 2004).
Die Prognose von Patientinnen unter einer Therapie mit Anthrazyklinen ist insbesondere auch von der Primärdiagnose des Malignoms abhängig. So ist die Rate an intrauterinem Fruchttod bei Leukämien deutlich höher, da hier häufiger als beim Mammakarzinom eine Tumorprogression mit dem karzinombedingten Tod der Patientin auftritt. Ab einer Doxorubicin-Einzeldosis von > 70 mg/m² sind vermehrt fetale Komplikationen zu erwarten. Eine Monotherapie mit Anthrazyklinen weist eine deutlich günstigere Prognose auf als eine Kombinationstherapie mit dem Alkylans Cyclophosphamid (Germann, Annals of Oncology 2004).
Beim Zervixkarzinom gibt es einige Erfahrungen mit Cisplatin-hältigen Schemata (Bader, Petru, Gynecol Oncol 2007).
Beim Ovarialkarzinom liegen einige Fallberichte zu Carboplatin und Paclitaxel vor, bei denen keine wesentlichen mütterlichen und kindlichen Probleme beschrieben worden sind. Nach Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer Imatinib wurde im 1. Trimenon eine Myelomeningocele (Spina bifida) beschrieben.
Angioneogenesehemmer sind in der Schwangerschaft generell kontraindiziert.

Herzfunktion bei Kindern und jungen Erwachsenen

Nach einer Chemotherapie der Mutter in der Schwangerschaft wurden in der bislang größten Untersuchung 81 junge Menschen bis zu einem medianen Alter von 17 Jahren (Bandbreite 9–29 Jahre) einem kardiologischen Follow-up unterzogen (klinische Untersuchung und Echokardiographie). Bei keinem dieser jungen Menschen wurde eine Abnormalität festgestellt (Aviles, Annals of Oncol 2006).

Supportivtherapien in der Schwangerschaft Bisphosphonate: Auf Basis von tierexperimentellen Untersuchungen wird vor der Anwendung von Bisphosphonaten aufgrund beobachteter Wachstumsrestriktionen gewarnt (Andreadis, Gynecol Oncol 2004). Eine Übersicht von 51 Schwangerschaften, in denen Bisphosphonate vor allem in Form von Alendronat und Pamidronat verabreicht worden sind, ergab keinen Hinweis auf signifikante fetale Gefährdung.

Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren: Bislang gibt es nur wenige Berichte über eine fetale Schädigung, hier wieder vor allem in Form von Knochenfehlbildungen und intra uteriner Wachstumsrestriktion (Arango, Obstet Gynecol 1994).
Ein G-CSF-Einsatz sollte nur im Notfall erfolgen.

Schwangerschaft nach Mammakarzinom-Chemotherapie

Bei prämenopausalen Frauen kommt nach Behandlung eines Mammakarzinoms nur bei 24% der Patientinnen keine zukünftige Schwangerschaft infrage. Ein aktiver Kinderwunsch besteht bei 18% (Partridge, J Clin Oncol 2004). Prinzipiell ist jede Chemotherapie, unabhängig davon, ob sie im Kindesalter oder bei jungen Frauen appliziert wurde, mit einer Reduktion der ovariellen Reserve assoziiert. Ein normaler Menstruationszyklus ist kein Garant dafür, dass eine Schwangerschaft auftreten kann. So können trotz Eumenorrhö hohe FSH-Spiegel gemessen werden. Vor allem ist das Alter relevant, in dem eine Schwangerschaft angestrebt wird. Ein mütterliches Lebensalter von über 35 Jahren ist mit einer deutlich geringeren Schwangerschaftsrate als jenes unter 35 Jahren vergesellschaftet.
Umstritten ist, ob eine GnRH-Gabe während einer Chemotherapie zum Schutz der Ovarien führt: Vor allem sind bei hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen ungünstige Interaktionen zwischen zytotoxischer Chemotherapie und antihormoneller Behandlung nicht auszuschließen (Petru et al., Geburtsh Frauenheilkd 2009). Frauen, die nach einer Chemotherapie wegen Mammakarzinoms schwanger werden, weisen per se eine günstigere Prognose auf („Healthy Mother Effect“). So wurden von Sutton (Cancer 1995) unter 227 nachbeobachteten Frauen, bei denen vor dem 35. Lebensjahr ein Mammakarzinom diagnostiziert worden war, 33 Schwangerschaften bei insgesamt 25 Frauen beobachtet. In 10 Fällen entschieden sich Frauen für eine Interruptio, was darauf hinweist, dass eine Schwangerschaft nach Chemotherapie eines Mammakarzinoms per se eine große psychische und familiäre Belastung darstellt. 19 Schwangerschaften führten zu einer Termingeburt ohne Schwangerschaftskomplikationen oder fetale Malformationen. Eine ausgetragene Schwangerschaft nach Mammakarzinom ist offenbar mit einer verminderten Karzinommortalität verbunden (Kroman, Acta Oncol 2009).

Fazit: Das Alkylans Cyclophosphamid ist im 1. Trimenon allermeist mit einem Abortus oder fetalen Fehlbildungen assoziiert. Anthrazykline sind ab dem 2. Trimenon allermeist mit einem positiven Ausgang der Schwangerschaft verbunden. Frühgeburten und intrauterine Wachstumsrestriktionen kommen in ca. 20 % der Fälle vor. Trastuzumab ist mit Oligohydramnion und Wachstumsresitriktion verbunden.
Beim Zervixkarzinom gibt es einige akzeptable Erfahrungen mit Cisplatin. Beim Ovarialkarzinom kann mit Einschränkungen Carboplatin und Paclitaxel angewendet werden.
Während Bisphosphonate möglich erscheinen, ist beim Einsatz von G-CSF Vorsicht geboten.

Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru
Klinische Abteilung für Gynäkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz