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Universum Innere Medizin 01/11

Focus Infektiologie: Wenig Neues in der Antibiotika-Pipeline

Trotz weltweit steigender Resistenzraten und dringenden Bedarfs an neuen Antibiotika ist das Interesse der Pharmaindustrie an diesem Gebiet äußerst gering, da Antibiotika weniger Profit abwerfen als andere Medikamente. Immer kürzer werdende Therapiezeiten, aber auch rasant ansteigende Resistenzraten durch übermäßigen Gebrauch von Antibiotika beschränken die Gewinnmöglichkeiten der forschenden Pharmaindustrie.

Modifikation ökonomischer als Innovation

Die Erforschung und Entwicklung neuer Substanzklassen ist mit großem finanziellen Risiko verbunden und nimmt viele Jahre in Anspruch. Folglich werden eher bekannte Klassen herangezogen und modifizierte Substanzen entwickelt, um das finanzielle Risiko zu senken. Daher gehört die Mehrzahl der neuen Antibiotika, die in den nächsten 5–10 Jahren zu erwarten sind^1,2, bekannten Antibiotikaklassen an (Abb. 1). Forscher versuchen bekannte Grundstrukturen zu optimieren, die weniger empfindlich gegenüber den wichtigsten Resistenzmechanismen von grampositiven oder gramnegativen Bakterien sind. Die potenzielle Gefahr der Kreuz- oder Koselektion von Resistenzen bleibt jedoch mehr oder weniger bestehen. Altbewährte Gruppen wie Cephalosporine, Chinolone, Oxazolidinone (Linezolid), Glyko-, Lipopeptide (z. B. Vancomycin), Aminoglykoside, Tetrazykline und Ketolide (Telithromycin) werden derzeit modifiziert und optimiert. Wer hätte gedacht, dass sogar das altbekannte Prinzip der Kombination mit einem Betalaktamasehemmer wieder aufleben wird! Jedes Jahr werden neue Betalaktamasen beschrieben, die Cephalosporine, Penicilline, Carbapeneme und Monobactame zerstören können. Ein neuer Betalaktamasehemmer ist bereits in klinischer Entwicklung, aber auch alte Inhibitoren werden in neuen Kombinationen erprobt. Wie Abb. 2 zeigt, gibt es nicht sehr viele Substanzen mit neuem Wirkprinzip in klinischer Entwicklung.

Neue Wirkprinzipien bei Grampositiven

Hemmer der bakteriellen Fettsäuren-Biosynthese: Einige wenige gegen grampositive Bakterien gerichtete Antibiotika mit neuem selektiven Wirkprinzip werden erforscht und entsprechende Substanzen sind in klinischer Erprobung. Dazu gehören Substanzen, die Enzyme des bakteriellen Fettstoffwechsels blockieren. Die Fettsäuresynthese ist einer der Schlüsselwege des zellulären Stoffwechsels. FabI-Inhibitoren („fatty acid biosynthesis“) in Entwicklung hemmen selektiv Staphylokokken und weisen keine Kreuz- oder Koresistenzen mit häufig genutzten Substanzklassen auf (Ausnahme Isoniazid und Triclosan). Wegen der Ähnlichkeit in den Enzymstrukturen der Fettsäuresynthetasen aller Lebewesen müssen erst großangelegte Studien die Verträglichkeit im klinischen Einsatz bestätigen.

Peptidomimetika und Pleuromutiline: Ein weiterer neuer Ansatz ist die Entwicklung von Peptidomimetika, die trotz kleiner Molekülgröße der Wirkungsweise von Peptiden nachempfunden sind. Sie besitzen ähnliche biologische Wirkungen auf die bakterielle Zellmembran, weisen aber bessere pharmakokinetische Eigenschaften auf. Pleuromutilinderivate blockieren die Peptidyltransferase und die Bindung von fmet-tRNA am Ribosom und hemmen so die bakterielle Proteinsynthese. Diese Klasse ist seit langem bekannt und wird lokal (Retapamulin) und in der Veterinärmedizin eingesetzt. Obwohl diese Klasse nicht neu ist, wird nun erstmalig eine systemisch einsetzbare Substanz entwickelt. Wegen Überlappungen des Bindungsortes im Peptidyltransferase-Zentrum mit anderen Antibiotika ist jedoch in Zukunft die Entstehung von Koresistenzen mit z. B. Oxazolidinonen (Linezolid) wahrscheinlich.

Zu erwähnen sind auch monoklonale Antikörper und eine Staphylokokken-Impfung, die prophylaktisch oder in Kombination mit Antibiotika eingesetzt werden können. Einige ähnliche Ansätze sind in der jüngsten Vergangenheit gescheitert und ein Beweis der Einsetzbarkeit im klinischen Alltag steht noch aus.

Neue Wirkprinzipien bei Gramnegativen

Aminoacyl-tRNA-Synthetasen: Die Situation von Substanzen mit neuem Wirkprinzip gegen gramnegative Bakterien ist noch dürftiger. Nur eine einzige neue Substanzgruppe wird derzeit in Phase I getestet. Aminoacyl-tRNA-Synthetasen sind wichtige Enzyme im Translationsprozess der Proteinsynthese. Sie beladen die entsprechende tRNA mit der spezifischen Aminosäure, wodurch die Verknüpfung zu Peptidketten nach dem Muster der mRNA ermöglicht wird. Ein selektiver Leucyl-tRNASynthetase- Inhibitor, der aufgrund verbesserter Boronchemie möglich wurde, hat die Phase I der klinischen Entwicklung bestanden. Dieser Wirkstoff hemmt viele multiresistente gramnegative Bakterien und weist gute pharmakokinetische Eigenschaften auf. Während früher nur Antibiotika mit breitem Spektrum akzeptabel erschienen und die Basis für die breite empirische Therapie darstellten, geht die zukünftige Strategie in Richtung selektive Therapie nach Erregernachweis.

Focus auf Pseudomonas: Wegen der hohen Resistanzraten und der hohen Mortalität von Pseudomonas-Infektionen gibt es auf diesem Gebiet einige Forschungsaktivitäten. Drei monoklonale Antikörper, ein Peptidomimetikum und ein Impfstoff gegen Pseudomonas aeruginosa werden derzeit klinisch getestet.

Fazit: Da in der nächsten Zukunft kaum neue Antibiotika mit neuem Wirkprinzip zur Verfügung stehen und die Resistenzraten weiter ansteigen werden, muss der Schwerpunkt auf den verantwortungsvollen Umgang mit den existierenden Antibiotika gelegt werden. Neben strikter Einhaltung der bekannten Hygienevorschriften zur Eindämmung der Verbreitung bereits resistenter Bakterien gibt es wirkungsvolle Maßnahmen, um die Selektion neuer Resistenzen zu minimieren. Dazu gehört der generell restriktive Einsatz von Antibiotika, optimale Dosierung, Reduzierung der Therapiedauer und chirurgischen Prophylaxe sowie der gezielte Einsatz von optimierten Kombinationen in bestimmten Situationen. Dieser Maßnahmenkatalog ist absolut notwendig, um nicht bald in die Situation zu geraten, die bereits in anderen Ländern zum Alltag gehört: nichts geht mehr.

Dr. Ursula Theuretzbacher
Center for Anti-Infective Agents (CEFAIA), Wien

^{1 Theuretzbacher U.: Future antibiotics scenarios: is the tide starting to turn? Int J Antimicrob Agents 2009, 34:15-20
2 Theuretzbacher U.: Accelerating resistance, inadequate antibacterial pipelines and international responses. Curr Pharm Biotech 2011, in press}