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Universum Innere Medizin 09/11

Kardiologie: Diabetes und Herzinsuffizienz

Diabetes ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Herzinsuffizienz, umgekehrt ist die Herzinsuffizienz ein unabhängiger Risikofaktor für den Diabetes. Entsprechend leiden mehr als 10% der Diabetiker an einer Herzinsuffizienz und mehr als 30% der Patienten mit Herzinsuffizienz an Diabetes. Auf der einen Seite nehmen diastolische und systolische Dysfunktion mit der Dauer des Diabetes mellitus zu und Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz haben bei Vorliegen eines Diabetes eine schlechtere Prognose. Auf der anderen Seite lässt sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und noch unbekanntem Diabetes sehr oft bereits eine gestörte Glukosetoleranz oder erhöhte Insulinresistenz nachweisen. Aufgrund der pathophysiologischen Zusammenhänge werden beide Erkrankungen nicht unabhängig voneinander betrachtet und man sollte erwarten, dass spezifische Maßnahmen gegen die eine Erkrankung auch das Risiko der anderen senken. Tatsächlich unterscheiden sich Therapieoptionen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes nicht von jenen ohne Diabetes und es ist keines der für die Herzinsuffizienztherapie vorgesehenen Medikamente bei Diabetes kontraindiziert, im Gegenteil sind Substanzgruppen wie Angiotensinrezeptorblocker und ACE-Hemmer sogar Mittel erster Wahl mit beachtlicher Diabetes-präventiver Wirkung. Umgekehrt wurde bei Glitazonen trotz hoher antiglykämischer Effektivität ein pathophysiologischer Mechanismus – vermehrte Na+-Rückresorption, erhöhter Sympathikotonus, erhöhte endotheliale Permeabilität, Ödembildung, Gewichtszunahme – als Kontraindikation bei Herzinsuffizienz schlagend. Auf der anderen Seite hat bei Metformin ein Umdenken stattgefunden, nachdem die bessere periphere Glukoseaufnahme auch für den Herzmuskel zur Energiegewinnung vorteilhaft sein kann, sodass abgesehen von schwerer Herz- oder chronischer Niereninsuffizienz die Indikation heute großzügiger gestellt wird. Das Thema, welche Antidiabetika bei Herzinsuffizienz geeignet sind und welche das Voranschreiten der Herzinsuffizienz fördern können, wird im Folgenden aus kardiologischer und diabetologischer Sicht näher beleuchtet.

Aus Sicht des Kardiologen

Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen gleichzeitig ein manifester Diabetes mellitus oder auch nur eine pathologische Glukosetoleranz vorliegt, haben eine deutlich schlechtere Prognose. Obwohl diese PatientInnengruppe sehr groß ist, gibt es relativ wenig evidenzbasierte Daten darüber, mit welchen Medikamenten die Stoffwechselerkrankung behandelt werden soll. Auch sind die anzustrebenden Behandlungsziele derzeit nicht ganz klar. War bis vor kurzem eine optimierte Blutzuckereinstellung im Sinne eines möglichst niedrigen HbA_1c ein allseits akzeptiertes Ziel, zeigten rezente Studien ein schlechteres Outcome bei Erreichen sehr niedriger Werte, zumindest bei fortgeschrittener Krankheitsdauer. Auch die Sinnhaftigkeit der zurzeit vorherrschenden Orientierung an Surrogatparametern wie HbA_1c wird derzeit hinterfragt, wodurch die Interpretation von Studien weiter erschwert ist.

Insulin

Obwohl durch die Heterogenität der vorliegenden Studien zu diesem Thema keine Metaanalysen möglich sind, spricht die Studienlage für eine erhöhte Mortalität von Patientinnen und Patienten, die mit Insulin therapiert werden. Dabei ist allerdings nicht klar, ob es sich um einen Effekt der Insulintherapie selbst handelt oder ob Betroffene, die mit Insulin behandelt werden, einen fortgeschritteneren Diabetes mellitus oder eine fortgeschrittene Herzerkrankung aufweisen.

Metformin

Publizierte Studien legen nahe, dass die Einnahme von Metformin bei Betroffenen von Herzinsuffizienz mit einer niedrigeren Mortalität und weniger Spitalsaufnahmen im Vergleich zu anderen Antidiabetika verbunden ist. Obwohl Metformin laut Fachinformation in Österreich im Gegensatz zu den USA nach wie vor (relativ) kontraindiziert ist, ist die Einnahme weit verbreitet. In Studien, inklusive einer großen Metaanalyse, wurden keine vermehrten Nebenwirkungen, insbesondere kein erhöhtes Risiko an Laktazidose im Vergleich zu anderen blutzuckersenkenden Therapien oder Placebo beschrieben.

Sulfonylharnstoffe und Sulfonylharnstoff-Analoga (Glinide)

Für die klassischen Sulfonlyharnstoffe sprechen die langjährige klinische Erfahrung und der Umstand, dass formell keine Einschränkungen bestehen. Schon seit den frühen siebziger Jahren ist allerdings das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Sulfonylharnstoffen der ersten Generation bekannt. Spätere Studien zu unterschiedlichen Substanzen erbrachten teils widersprüchliche Ergebnisse. In einer sehr rezenten großen Registerstudie wurden mehrere Insulinsekretagoga und Metformin bei Patientinnen und Patienten mit und ohne durchgemachten Myokardinfarkt verglichen. Dabei wurde ein erhöhtes Mortalitäts- und kardiovaskuläres Risiko der meisten Substanzen mit Ausnahme von Metformin, Gliclazid und Repaglinid festgestellt. Die Bücher zu diesem wichtigen Thema sind sicherlich noch nicht geschlossen. Die wichtigste Botschaft der Untersuchung ist vorläufig, dass innerhalb dieser Medikamentengruppe klinisch wichtige Unterschiede hinsichtlich ihrer Sicherheit bestehen.

Glitazone (Thiazolidinone)

Obwohl diese Insulinsensitizer bei symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA III–IV) seit ihrer Markteinführung kontraindiziert waren, wurde aufgrund der beschriebenen pleiotropen Effekte von dieser Substanzgruppe hinsichtlich des kardiovaskulären Systems viel Positives erwartet. Inzwischen wurde Rosiglitazonhältigen Präparaten von der EMA die Zulassung entzogen (Marktrücknahme aufgrund eines höheren kardiovaskulären Ereignisrisikos) und Glitazone sind bei Herzinsuffizienz in allen Stadien kontraindiziert.

Inkretin-basierte Therapien

Glucagone-like-Peptide-Analoga und Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren haben theoretisch günstige Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System im Allgemeinen und auf Herzinsuffizienz im Speziellen, welche unabhängig von der glukosesenkenden Wirkung zum Tragen kommen sollen. Für diese nur in Kombination mit anderen antidiabetisch wirksamen Medikamenten zugelassenen Therapien fehlen Studien mit harten Endpunkten.

Arcabose

Der Alphaglukosidasehemmer Acarbose gilt als sicheres, wenn auch nebenwirkungsreiches Medikament. Daten über weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter dieser Therapie sind unserer Meinung nach zu umstritten, um daraus klinische Konsequenzen ziehen zu können.

Dr. Stephanie Neuhold¹, Univ.-Doz. Dr. Martin Hülsmann², Ao. Univ.-Prof. Dr. Richard Pacher²
1 Klinische Abteilung für Herz-Thorax-Gefäßchirurgische Anästhesie und Intensivmedizin, Universitätsklinik für Anästhesie, Allgemeine Intensivmedizin und Schmerztherapie, Medizinische Universität Wien
2 Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Wien

Aus Sicht des Diabetologen

Diabetes mellitus gilt in klinischen Studien als unabhängiger Risikofaktor für die Herzinsuffizienz, an der dementsprechend mehr als 10% der Diabetespatienten leiden. Umgekehrt erhöht das Vorliegen einer chronischen Herzinsuffizienz die Diabetesinzidenz. Ein Anstieg des HbA_1c um 1% ist mit einem 8%igen Risikoanstieg für eine Herzinsuffizienz assoziiert. Weiters erhöht das Vorliegen eines Diabetes mellitus die Mortalität bei herzinsuffizienten Patienten. Gerade deshalb ist die Auswahl der optimalen, blutzuckersenkenden Therapie bei herzinsuffizienten Patienten besonders wichtig.

Glitazone

Aus der Gruppe an Medikamenten mit Insulinsensitivitäts-steigernder Wirkung sind die Glitazone klar kontraindiziert. Laut Indikationstext darf Pioglitazon bereits ab NYHA I nicht mehr verabreicht werden, nachdem zahlreiche große Studien ein signifikant erhöhtes Herzinsuffizienz-Risiko unter Glitazontherapie belegen konnten. So kam es beispielsweise im Rahmen der PROACTIVE-Studie zu einer um 6% erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz.

Metformin

Metformin ist eine weitere Substanz, welche sich positiv auf die Insulinsensitivität auswirkt und wäre laut Indikationstext bei chronischer Herzinsuffizienz ebenfalls kontraindiziert. Generell gilt jede Erkrankung, welche zu einer Akkumulation von Laktat führen kann, als Kontraindikation. In den letzten Jahren hat sich allerdings gezeigt, dass die gefürchtete Komplikation der Laktatazidose meist hauptsächlich durch prädisponierende Faktoren wie zum Beispiel eine chronische Niereninsuffizienz verursacht wird. Bodmer und Kollegen konnten zeigen, dass die Inzidenz der Laktatazidose unter Metformintherapie verglichen mit einer Sulfonylharnstofftherapie nicht gesteigert ist. Weiters kann mit Hilfe einer Metformintherapie eine signifikante Reduktion der Mortalität um bis zu 33% erreicht werden. Aus heutiger Sicht wäre daher eine Therapie mit Metformin sogar eher zu empfehlen.

Sulfonylharnstoffe

Hinsichtlich der insulinotropen Substanzen ist eine Therapie mit den gängigen Sulfonylharnstoffen wie Glimepirid oder Gliclazid nicht mit einer erhöhten Mortalitätsrate bei herzinsuffizienten Patienten assoziiert. Vorsicht ist hingegen bei den älteren Vertretern dieser Medikamentenklasse geboten, da diese auch eine Wirkung auf die myokardialen ATP-abhängigen K-Kanäle haben und gerade bei koronarer Herzkrankheit negative Auswirkungen zeigen.

Inkretine

Für die Gruppe der Inkretine gibt es Hinweise auf mögliche positive Effekte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. Eindeutige Endpunktstudien fehlen allerdings zum heutigen Zeitpunkt noch.

Insulin

Der Beginn einer Insulintherapie ist meist nach einer bereits fortgeschrittenen Krankheitsdauer erforderlich. Gerade zu diesem Zeitpunkt leiden relativ viele Patienten bereits an Sekundärkomplikationen. Daher gestalten sich die statistischen Analysen in diesem Kollektiv schwierig. Dies spiegelt sich auch in der Heterogenität der Daten wider: Beispielsweise bewirkte eine Insulintherapie im Kollektiv der CHARM-Studie eine um 25% erhöhte Mortalität. Allerdings konnte in dieser Studie kein direkter Vergleich mit einer Kontrollgruppe erfolgen. Zahlreiche weitere Studien konnten hingegen kein erhöhtes Mortalitätsrisiko darstellen. Eine eindeutige Aussage bezüglich der Auswirkungen einer Insulintherapie bei herzinsuffizienten Patienten kann somit vorerst nicht getroffen werden.

Acarbose

Für Acarbose, einen Hemmer der Disaccharidase, liegen heute hauptsächlich positive Studienergebnisse vor. Beispielsweise konnte im Rahmen der STOP-NIDDM-Studie eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erzielt werden. Weiters konnten Kim und Kollegen belegen, dass Acarbose die Progression der chronischen Herzinsuffizienz positiv beeinflussen kann.

Fazit: Generell sollte im Mittelpunkt der antidiabetischen Therapie auch beim herzinsuffizienten Patienten das Erreichen der angestrebten Blutglukosezielwerte mit Hilfe einer möglichst optimalen Substanz stehen. Aus heutiger Sicht fördern die Glitazone und möglicherweise eine Insulintherapie die raschere Progredienz der Herzinsuffizienz.

Ao. Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi
Klinische Abteilung für Endokrinologie & Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien