GUT bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hält die mittels Lebensstiländerung und Metformin erreichte glykämische Kontrolle aufgrund des progredienten Krankheitsverlaufs in den meisten Fällen nicht dauerhaft an, was eine Therapieintensivierung – in den meisten Fällen zunächst durch Zugabe einer weiteren oralen Substanz – erforderlich macht. Der Einstieg in eine Injektionstherapie erfolgte traditionell durch Zugabe eines Basalinsulins zur oralen Therapie (basalinsulinunterstützte orale Therapie = BOT). Barrieren zur Therapieintensivierung Sowohl die klinische Praxis als auch Studien zeigen, dass therapeutische Trägheit in jedem Behandlungsschritt zur Verzögerung der Therapieintensivierung führen kann. Dies gilt in besonderem Maße für den Beginn einer Insulinisierung.1

Das GUT-Konzept

Mit der Wirkstoffklasse der GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) steht neben Insulin eine zweite subkutan applizierte Therapieoption zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes zur Verfügung, wenn mit diätetischen Maßnahmen und oralen Antidiabetika keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird. Das Konzept der GLP-1-RA-unterstützten Therapie (GUT) beinhaltet jegliche Kombination eines GLP-1-RA mit anderen Antidiabetika, ausgenommen DPP-4-Hemmer, und kann eine Alternative zur Insulintherapie darstellen oder diese ergänzen.

GLP-1-RA steigern glukoseabhängig die pankreatische Insulinsekretion, hemmen die Glukagonfreisetzung und die Magenentleerung und lösen einen Sättigungseffekt aus. Dadurch bewirken sie neben der Senkung von Plasmaglukose und HbA1c-Werten auch eine Verminderung von Appetit und Kalorienaufnahme, was in einem positiven Einfluss auf das Körpergewicht und die Therapieadhärenz resultiert. Durch die glukoseabhängige Wirkung auf die Insulin- und Glukagonsekretion ist das substanzeigene Risiko für Hypoglykämien sehr gering.2 Endogenes GLP-1 wird im Organismus durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) rasch abgebaut, die In-vivo-Halbwertszeit beträgt nur wenige Minuten. Um den Effekt für die Therapie nutzbar zu machen, wird das Molekül entsprechend modifiziert, um die Empfindlichkeit gegenüber DPP-4 zu vermindern; die dadurch erreichten Serumspiegel liegen über den physiologischen Konzentrationen.3

Daten bestätigen Rationale für GUT: Eine rezente Metaanalyse von Studien, in denen die Therapieintensivierung mit lang- oder kurzwirksamen GLP-1-RA jener mit Basalinsulin gegenübergestellt wurde, konnte die klinische Rationale des GUT-Konzeptes bestätigen. Im Vergleich zu Basalinsulin erzielte die gesamte Gruppe der GLP-1-RA eine signifikant stärkere HbA1c-Senkung (Differenz: –0,17 %) und eine signifikante Gewichtsreduktion (Differenz: –3,71 kg); der Anteil der Patienten mit hypoglykämischen Episoden war unter GLP-1-RA um 34 % geringer, mit einem ähnlichen Trend im Hinblick auf schwere Hypoglykämien (Abb. 1).4 Kombinierbarkeit mit anderen Antidiabetika Gemäß den Praxisleitlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft können GLP-1-RA grundsätzlich mit allen Antidiabetika, mit Ausnahme der DPP-4-Hemmer, kombiniert werden.5 In Österreich sind fünf GLP-1-RA zugelassen, die mit unterschiedlichen anderen Antidiabetika kombiniert werden können. Die Erstattung erfolgt in Österreich laut Regeltext (RE1) und gilt derzeit für Dulaglutid, Exenatid einmal wöchentlich (Exenatid LAR) und Liraglutid (Tab. 1).

 

 

GUT mit oralen Antidiabetika

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit der GLP-1-RA im Rahmen einer GUT mit oralen Antidiabetika wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die unter einer oralen Therapie nicht ausreichend kontrolliert waren, in randomisierten Studien untersucht und mit Basalinsulin (Insulin glargin) verglichen. Als Kombinationspartner wurden in diesen Studien Metformin und/oder ein Sulfonylharnstoff eingesetzt. Im Folgenden wird die Datenlage zu den in Österreich zugelassenen und nach Regeltext erstatteten lang und intermediär wirksamen GLP-1-RA (Dulaglutid, Exenatid LAR, Liraglutid) dargestellt.

Glykämische Kontrolle

Die Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien zur Therapieintensivierung ergaben für alle drei GLP-1-RA eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle im Vergleich zu Basalinsulin.

Dulaglutid: In der 78-wöchigen AWARD-2-Studie kam es nach 52 Wochen (primärer Endpunkt) unter Dulaglutid zu einer stärkeren HbA1c-Senkung als unter Insulin glargin (Dulaglutid 1,5 mg –1,08 %, Überlegenheit; Dulaglutid 0,75 mg –0,76 %, Nichtunterlegenheit vs. Insulin glargin –0,63 %). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter Dulaglutid 1,5 mg den HbA1c-Zielbereich < 7 % (53,2 % vs. 30,9 %; p < 0,001).6

Exenatid LAR: In der DURATION-3-Studie betrug die HbA1c-Senkung nach 26 Wochen unter Exenatid LAR –1,5 % vs. –1,3 % unter Insulin glargin. Auch hier erreichten mehr Patienten unter Exenatid LAR das HbA1c-Ziel < 7 % als unter Insulin glargin (60 % vs. 48 %); Gleiches galt für ein HbA1c-Ziel < 6,5 % (35 % vs. 23 %).7

Liraglutid: Die LEAD-5-Met+SU-Studie ergab nach 26 Wochen Liraglutidtherapie eine signifikant stärkere HbA1c-Senkung vs. Insulin glargin (–1,33 % vs. –1,09 %).8

Effekte auf das Körpergewicht

Alle drei Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien zeigten für die GUT versus Insulin glargin eine signifikante Gewichtsdifferenz von –2 bis –4 kg.6–8

Hypoglykämierisiko

Die Häufigkeit von Hypoglykämien war bei allen lang- bzw. intermediär wirksamen GLP-1-RA geringer als mit Basalinsulin; dies gilt gleichermaßen für leichte, schwere und durch Blutzuckermessung bestätigte Hypoglykämien und sowohl tagsüber als auch nachts.6–8

Nebenwirkungsprofil

Die für die Substanzklasse typischen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö wurden auch in den genannten Studien dokumentiert. Allerdings traten diese vorwiegend am Therapiebeginn auf und nahmen im Verlauf der Behandlung ab.6–8

Kardiovaskuläre Sicherheit

Die kardiovaskuläre Sicherheit bzw. Protektion von GLP-1-RA hinsichtlich eines 3-Punkt-MACE (zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt und nichttödlichem Schlaganfall) wurde in zahlreichen kardiovaskulären Endpunktstudien gezeigt (Abb. 2). Eine im Fachjournal Circulation rezent publizierte Metaanalyse ergab für GLP-1-RA bei diabetischen Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen eine Senkung dieses dreifach zusammengesetzten Endpunktes um relativ 13 % versus Placebo (Abb. 3).9

 

 

 

Therapieentscheidung: BOT oder GUT

BOT: Die einmal (gegebenenfalls zweimal) täglich verabreichte subkutane Gabe eines Basalinsulins zusätzlich zur bestehenden oralen Therapie ist traditionell die üblichste Form der Therapieintensivierung nach Versagen einer oralen Zweifach- oder Dreifachtherapie. Die Titration erfolgt nach dem Nüchternblutzucker. Es besteht ein substanzeigenes Risiko für Hypoglykämien, das bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhöht ist.

GUT: Die GLP-1-RA-unterstützte Therapie besteht in der einmal wöchentlichen (Dulaglutid, Exenatid LAR) bzw. einmal täglichen (Liraglutid) Injektion eines GLP-1-RA zusätzlich zur bestehenden oralen Therapie (ausgenommen DPP-4-Hemmer). Eine Blutzuckerselbstkontrolle ist nicht nötig. Trotz des geringen substanzeigenen Risikos für Hypoglykämien ist bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff dessen Dosisreduktion zu erwägen.

Auswahlkriterien

Die Entscheidung für die Einleitung einer GUT als Alternative zur BOT muss jeweils individuell unter Berücksichtigung der Patientencharakteristika und -präferenzen getroffen werden. Einen vergleichenden Überblick über die beiden Therapieformen gibt Tabelle 2.

 

 

Was sagen die Leitlinien?

Die aktuellste und international bedeutendste Empfehlung ist dem aktuellen gemeinsamen Konsensus der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaften ADA und EASD zu entnehmen.10, 11 Darin wird bei Nichterreichen des individuell vereinbarten HbA1c-Ziels generell eine Therapieerweiterung empfohlen, die das Vorliegen kardiovaskulärer Vorerkrankungen berücksichtigt. Demnach wird für Patienten mit einer kardiovaskulären Vorerkrankung nach Metformin-Versagen die Zugabe eines GLP-1-RA oder eines SGLTBOT 2-Hemmers bereits als Zweitlinientherapie empfohlen. Diese Empfehlung findet sich auch in den jüngsten Therapieempfehlungen der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG) vom Mai 2019 (Abb. 4).5
Bei Bedarf einer injizierbaren Therapie gibt der ADA/EASD-Konsensus einer Anwendung von GLP-1-RA bei den meisten Patienten den Vorzug gegenüber Insulin. Die Gründe dafür liegen im geringeren substanzeigenen Hypoglykämierisiko und in der möglichen Gewichtsreduktion gegenüber einer möglichen Gewichtszunahme unter Insulin. Nachteilig sind die höheren Kosten der GLP-1-RA. Ist die Therapieerweiterung mit einem GLP-1-RA nicht ausreichend oder nicht möglich bzw. bestehen klinische Hinweise auf einen ausgeprägten Insulinmangel, wird die Zugabe von Insulin empfohlen.10, 11

 

 

1 Khunti K et al., Diabetes Care 2013; 36: 3411–3417

2 Nauck M et al., Diabetes Obes Metab 2016; 18: 203–216

3 Russell-Jones D et al., Int J Clin Pract 2010; 64: 1402–1414

4 Abd El Aziz MS et al., Diabetes Obes Metab 2017; 19: 216–227

5 Clodi M et al., Wien Klin Wochenschr 2019; 131(Suppl. 1): 27_S38

6 Giorgino F et al., Diabetes Care 2015; 38: 2241–2249

7 Diamant M et al., Lancet 2010; 375: 2234–2243

8 Russell-Jones D et al., Diabetes 2009; 52: 2046–2055

9 Zelniker TA et al., Circulation 2019; 139(17): 2022–31

10 Davies MJ et al., Diabetologia 2018; DOI: 10.1007/s00125-018-4729-5

11 Davies MJ et al., Diabetes Care 2018; DOI: 10.2337/dci18-0033

AutorIn: Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Fasching

5. Medizinische Abteilung, Wilhelminenspital der Stadt Wien