Multiples Myelom: Krankheitskontrolle im Rezidiv

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Trotz guter Möglichkeiten zur Therapie des multiplen Myeloms stellt insbesondere das Auftreten von Rezidiven und Resistenzen eine große Herausforderung bei der Behandlung dar. Der hier vorgestellte Fallbericht dokumentiert den erfolgreichen Einsatz einer Kombinationstherapie mit Isatuximab bei rezidivierender Erkrankung.

Erstdiagnose

Bei dem 1952 geborenen männlichen Patienten wurde im Juni 2014 die Diagnose multiples Myelom (MM) mit 15%iger Plasmazellinfiltration im Knochenmark und Sekretion freier Kappa-Leichtketten gestellt. Die Erkrankung wurde gemäß International Staging System dem Stadium II zugeordnet. Die Zytogenetik mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zeigte folgende Aberrationen: del13q14 (94 %), del17p (92 %), +1q21 (23 %) und eine zu diesem Zeitpunkt nicht näher bestimmte IGH(„immunoglobulin heavy chain“)-Translokation.

Therapie in der 1.–3. Linie

Der Patient wurde in den ersten Jahren nach Diagnosestellung mit konservativen Therapieregimen behandelt, die entweder auf einem Proteasom-Inhibitor (PI), einem Immunmodulator (IMiD) oder deren Kombination basierten:

  • 7/20014–03/2015: Bortezomib (PI)/Dexamethason (Dex), 8 Zyklen (sehr gute partielle Remission)
  • 03/2016–12/2017: Lenalidomid (IMiD)/Dex (partielle Remission, dann Progress unter Therapie)
  • 01/2018–05/2018: Ixazomib (PI)/Lenalidomid/Dex (refraktär)

Während der Behandlung mit Bortezomib/Dex wurde auch eine Stammzellsammlung durchgeführt, die autologe Stammzelltransplantation (autoSZT) aber trotz fehlender Begleiterkrankungen zunächst auf Wunsch des Patienten zurückgestellt.

Therapie in der 4. Linie

Die Erkrankung war nach der Behandlung in den ersten drei Linien als Bortezomib- und Lenalidomid-refraktär einzustufen. In dieser Situation empfehlen die aktuellen IMWG(International Myeloma Working Group)-Leitlinien die Verwendung von Tripelkombinationen mit einem monoklonalen CD38-Antikörper.1 Im Jahr 2018 stand dafür bereits der Antikörper Daratumumab zur Verfügung, der hier mit Pomalidomid kombiniert wurde. Der Patient zeigte hierunter ein sehr gutes partielles Ansprechen und willigte danach in eine autoSZT nach Konditionierung mit dosisreduziertem Melphalan ein, wodurch eine Komplettremission erzielt werden konnte.

  • 05/2018–08/2018: Daratumumab/Pomalidomid/Dex, 4 Zyklen
  • 08/2018: Hochdosis-Melphalan (100 mg/m2) + autoSZT

Nach der Transplantation wurde die medikamentöse Tripeltherapie im Sinne einer Konsolidierung noch über acht Monate fortgesetzt. Nach Erreichen einer stringenten Komplettremission (sCR) wurde auf eine Monotherapie mit Pomalidomid zur Erhaltung umgestellt:

  • 01/2019–08/2019: Daratumumab/Pomalidomid/Dex, 7 Zyklen
  • ab 09/2019: Pomalidomid-Erhaltungstherapie

Rezidiv und Re-Staging

Ab August 2020 wurde ein serologischer Progress in Form eines langsamen Anstiegs der freien Kappa-Leichtketten beobachtet (Abb. 1).

Abb. 1: Verlauf der Serologie unter Isatuximab/Carfilzomib/Dexamethason

Im Mai 2021 erfolgte daher ein vollständiges Staging:

  • Die Konzentration freier Kappa-Leichtketten im Serum betrug 660 mg/L.
  • Kappa-Bence-Jones-Proteine im Urin wurden zu 200 mg/L bestimmt; die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt.
  • Eine Knochenmarkbiopsie zeigte 15–20 % Plasmazellen, die in der FACSAnalyse eine starke CD38-Expression aufwiesen.
  • Mittels FISH wurden die bekannten Aberrationen (del13q14, del17p, +1q21) wieder nachgewiesen und es wurde nun eine Translokation t(11;14) bestätigt.
  • In der FDG-PET/CT-Untersuchung zeigten sich neue stoffwechselaktive Herde im Os ilium beiderseits (Abb. 2).

Abb. 2: FDG-PET/CT im Mai 2021 zeigt neuen Herd im Os ilium (Pfeil)

Nicht zuletzt aufgrund der Hochrisiko-Zytogenetik (del17p) wurde eine erneute PI-basierte Therapie geplant. Da die Plasmazellen weiterhin stark CD38-positiv waren und der Antikörper Daratumumab in der vierten Linie ein gutes Ansprechen gezeigt hatte, wurde zusätzlich der Einsatz des 2020 zugelassenen CD38-Antikörpers Isatuximab erwogen.

Studienlage zu Isatuximab

Von den IMWG-Leitlinien wird für Lenalidomid-refraktäre Patienten unter anderem ein Regime bestehend aus Isatuximab, Carfilzomib (einem PI) und Dexamethason (Isa-Kd) empfohlen.1 Grundlage für die Empfehlung ist die IKEMA-Studie,2 die Isa-Kd- vs. duale Kd-Therapie bei refraktären/rezidivierten MM-Patienten nach 1–3 Vortherapien untersuchte; ca. ein Drittel der Studienteilnehmer war Lenalidomid-refraktär. In der Studie betrug gemäß der aktuellen Auswertung nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) unter Isa-Kd 35,7 Monate, unter Kd 19,2 Monate.3 Für die Subgruppe der Lenalidomid-refraktären Patienten war das Progressionsrisiko mit Isa-Kd um 41 % reduziert.

Gemäß der Zulassung von Isatuximab4 ist auch die Kombination Isatuximab/Pomalidomid/Dexamethason (Isa-Pd) eine Therapieoption für Patienten, die mehr als zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasominhibitor, erhalten hatten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten. Zu verweisen ist hier auf die Phase-III-Studie ICARIA-MM, die Patienten mit ≥ 2 Vortherapien einschloss; über 90 % der Patienten dieser Studie waren Lenalidomid-refraktär. Es ergab sich eine signifikante und klinisch bedeutende Verlängerung des PFS (11,5 vs. 6,5
Monate für Isa-Pd vs. Pd; HR: 0,596).5 Der positive Behandlungseffekt wurde konsistent in allen Subgruppen beobachtet, einschließlich jener mit erhöhtem zytogenetischem Risiko.

Erfolgreiche Therapie mit Isa-Kd

Nachdem Pomalidomid bereits zuvor eingesetzt worden war, entschied man sich im Mai 2021 für eine PI-basierte Therapie mit Carfilzomib plus Isatuximab: seit 05/2021 Isatuximab/Carfilzomib/Dexa (Isa-Kd).

Isatuximab wurde in Zyklus 1 wöchentlich, dann – dem Label entsprechend4 – alle zwei Wochen gegeben. Carfilzomib wurde bis Zyklus 8 wöchentlich dosiert, dann aber auf eine 14-tägige Gabe deeskaliert.

Der Patient zeigte ein eindrucksvolles serologisches Ansprechen. Bereits im August 2021 lag die Konzentration der Kappa-Leichtketten im Serum wieder im Normbereich (Abb.1), eine Bence-Jones-Proteinurie war nicht mehr nachweisbar. Unter fortgesetzter Therapie ist nach mittlerweile 12 Monaten keinerlei Krankheitsaktivität nachweisbar. Abgesehen von einem transienten Abfall der Thrombozytenzahl auf 55 G/L wurde keine Hämatotoxizität beobachtet, relevante nicht hämatologische Nebenwirkungen sind ausgeblieben. Dieser Fall dokumentiert die Wirksamkeit einer Tripeltherapie mit Isatuximab im Rezidiv des MM, selbst wenn in einer vorhergegangenen Linie bereits ein CD38-Antikörper (Daratumumab) eingesetzt wurde und sich die Erkrankung hierunter nicht refraktär zeigte.

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