Expertenkommentar

ICARIA-MM-Studie

Studiendesign: ICARIA-MM ist eine randomisierte, multizentrische, Open-Label-Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplen Myelom (RRMM), die mit mindestens 2 Therapien vorbehandelt waren. Die Studienteilnehmer wiesen im Median 3 Vortherapien auf und waren alle mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) vorbehandelt. Knapp drei Viertel der Patienten waren refraktär auf Lenalidomid und einen PI. Es handelt sich generell um ein stark vorbehandeltes Patientenkollektiv. Die Patienten wurden 1:1 in den Erhalt von entweder Pd (Pomalidomid + Low-Dose-Dexamethason) oder Pd + Isatuximab (Isa-Pd) randomisiert (Abb.). ICARIA-MM ist die erste randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit RRMM, bei der ein Anti-CD38-Antikörper zusätzlich zu einem Pd-Backbone verabreicht wurde – mit dem Ziel einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber Pd.

Die Ergebnisse: Nach einem medianen Follow-up von 11,6 Monaten betrug das mediane PFS 11,5 Monate in der Isa-Pd-Gruppe und 6,5 Monate in der Pd-Gruppe (HR 0,596; 95%-KI 0,44–0,81; p = 0,001). Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 60 % (93/154) im Isa-Pd-Arm vs. 35 % (54/153) im Pd-Arm.

Resümee: Durch die Zugabe des Anti-CD38-Antikörpers Isatuximab zu Pomalidomid + Dexamethason ist eine deutliche Verbesserung in verschiedensten Parametern gegeben: Sowohl die ORR (von 35 % auf 60 %) als auch das PFS (von 6,5 auf 11,5 Monate) haben sich nahezu verdoppelt. Auch zeichnet sich in der Interimsanalyse ein Trend im Gesamtüberleben zugunsten Isa-Pd ab (OS; Isa-Pd: 72 %, Pd: 63 %, median in keinem der beiden Studienarme erreicht). Des Weiteren ist erwähnenswert, dass die Wirksamkeit in allen untersuchten Subgruppen gegeben war – unabhängig vom Alter (< 65 Jahre vs. 65–74 Jahre vs. ≥ 75 Jahre; jüngere Patienten sprechen ebenso gut auf Isa-Pd an wie Ältere), der Nierenfunktion und der Anzahl der Vortherapien (Patienten mit mehr als 3 Vortherapien zeigen ebenso gutes Ansprechen wie Patienten mit 2–3 vorangegangenen Therapielinien). Isatuximab als Add-on zu einer Pd-Dublette bringt für RRMM-Patienten nicht nur die oben angeführten Benefits, sondern führt auch zu keiner wesentlichen Erhöhung der Toxizität. Ähnlich wie bei Daratumumab (ein ebenfalls gegen CD38 gerichteter monoklonaler Antikörper) darf allerdings nicht vergessen werden, dass die Hämatotoxizität etwas höher ist und häufiger febrile Neutropenien und bronchopulmonale Infekte auftreten.

Offene Fragen: Für Patienten, die bis zur Drittlinie noch mit keinem Anti-CD38-Antikörper vorbehandelt sind, ist Isatuximab eine gute Therapieoption – dies belegen die Daten der ICARIA-MM-Studie. Die Zulassung von Isatuximab wird noch dieses Jahr erwartet. Eine offene und therapierelevante Frage ist, ob Patienten, die im Therapieverlauf bereits einen Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab) erhalten haben, von der erneuten Gabe eines Anti-CD38-Antikörpers profitieren können, im Speziellen, wenn dies unmittelbar in der davor durchgeführten Therapielinie war. In diesem Zusammenhang lässt sich festhalten, dass Isatuximab zwar gegen ein anderes Epitop gerichtet ist als Daratumumab, klinische Daten zu diesem Setting fehlen jedoch weitgehend. Ein direkter Vergleich zwischen beiden Anti-CD38-Antikörpern ist ebenfalls nicht verfügbar. Insgesamt erweitert sich das therapeutische Armentarium beim multiplen Myelom um zahlreiche neue immuntherapeutische Ansätze, die in verschiedenen Therapiestrategien effektiv zur Wirkung kommen und zu einer deutlichen Prognoseverbesserung beitragen.

Literatur: Attal M et al., Lancet 2019; 394(10214):2096-2107