Carfilzomib (Kyprolis®)

Verbesserung der Outcomes von Myelompatienten im Rezidiv

Professor Meletios Dimopoulos hat einen Vortrag am EHA25-virtual-Symposium der Verbesserung des Outcomes von Myelompatienten im Rezidiv gewidmet. Der Fokus lag auf Studien beim rezidivierten multiplem Myelom mit Carfilzomib.

Unter Lenalidomid- und Proteasominhibitor (PI)-basierten Studien zählt das Carfilzomib-hältige Regime (Kd56) zu jenen, die – im Vergleich zu Vd – ein verlängertes medianes progressionsfreies Überleben sowie medianes Gesamtüberleben ermöglichen (Orlowski R, ASCO 2018, Poster 8032). Unter den Triplett-Therapien ist es die ASPIRE-Studie mit Carfilzomib-Lenalidomid- Dex (KRd27 vs. Rd), unter den Dublett- Therapien die ENDEAVOR-Studie mit Carfilzomib-Dex (Kd56), die als Phase-IIIStudien (ENDEAVOR im direkten Vergleich mit Bortezomib) überzeugende Wirksamkeitsdaten gezeigt haben:

  • HR medianes OS in der ASPIRE-Studie (ITT-Population) = 0,79 (medianes OS mit KRd27: 48,3 Monate vs. 40,4 Monate mit Rd) (Siegel DS, J Clin Oncol 2018, 36 [8]:728-734).
  • HR medianes OS in der ENDEAVORStudie = 0,761 (medianes OS mit Kd56: 47,8 Monate vs. 38,8 Monate mit Vd) (Orlowski R, ASCO 2018, Poster 8032).


ENDEAVOR – Head-to-Head-Vergleich mit Bortezomib

Die Phase-III-Studie ENDEAVOR mit 929 randomisierten Patienten ergab für die Dublette Carfilzomib (Kd56) einen Vorteil im medianen Gesamtüberleben von 9 Monaten gegenüber Vd (HR = 0,761; p = 0,0017) (Orlowski R, ASCO 2018, Poster 8032). Diese Studie war in den letzten Jahren Grundlage für eine Reihe an weiteren Auswertungen:

Zahl vorangegangener Therapielinien: Dabei zeigt sich etwa, dass das mediane Gesamtüberleben mit Kd56 generell länger war als mit Vd, unabhängig von der Anzahl der Vortherapien, mit einer Hazard Ratio von 0,771 (1 Vortherapie) bis 0,752 (2–3 Vortherapien). Das mediane Gesamtüberleben war auch unabhängig davon länger, ob eine Vortherapie mit Bortezomib oder Lenalidomid erfolgt ist (Orlowski R, ASCO 2018, Poster 8032).

Lenalidomid-Vorbehandlung: Die Wirkung von Kd56 wurde auch bei Lenalidomidvorbehandelten bzw. Lenalidomid-refraktären Patienten untersucht. Die ENDEAVORStudie inkludierte 38 % Len-vorbehandelte und 24 % Len-refraktäre Patienten im Carfilzomib- Arm. Bei Lenalidomid-vorbehandelten Patienten betrug das mediane PFS mit Carfilzomib (Kd56) 12,9 Monate vs. 7,3 Monate mit Bortezomib (Vd) (HR = 0,69; p = 0,0052) (Moreau M, Leukemia 2016, 1-8). Die PFS-Unterschiede resultierten in weiterer Folge in einem längeren medianen Gesamtüberleben mit Kd56. Der OS-Vorteil mit Kd56 betrug im Median 6 Monate bei Len-vorbehandelten Patienten (HR = 0,88) und 7,8 Monate bei Len-refraktären Patienten (HR = 0,86) (jeweils vs. Vd) (Orlowski R, ASCO 2018, Poster 8032).

Patientenalter, zytogenetisches Risiko: Weiters zeigen Subgruppenanalysen, dass das mediane Gesamtüberleben – unabhängig vom Alter der Patienten und vom zytogenetischen Risiko – mit Kd56 länger war als mit Vd (Orlowski R, ASCO 2018, Poster 8032).

Patientenprofile und Outcome: Von Katja Weisel stammt eine Auswertung der ENDEAVOR- Studie, die zeigt, dass mehr Patienten unter Kd56 „best responder“ waren (CR+ vs. VGPR/PR) und dass die Tiefe des Ansprechens mit einem längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben korrelierte. In der Gruppe der „Best Responder“ waren auch zytogenetische Hochrisikopatienten. „Best responder“ wurden zudem länger behandelt, dennoch war laut Katja Weisel die Rate der Therapieunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen in dieser Gruppe geringer. Die Implikation besteht darin, dass ein gutes Nebenwirkungsmanagement, das eine Therapieunterbrechung verhindert, es Respondern ermöglicht, das Ansprechen über die Therapiedauer zu verbessern, eine tiefere Remission zu erreichen und damit letztlich ein längeres Überleben (Weisel K et al Blood 2018; 132 [Supplement 1]: 3299).

Ansprechen auf Carfilzomib nach frühem/ spätem Rezidiv: Abschließend kann auf die Subgruppenanalyse einer prospektiven Beobachtungsstudie hingewiesen werden, die das Ansprechen auf Carfilzomib-hältige Regime im Real-World-Setting (Kd56, KRd27) in Abhängigkeit davon untersuchte, ob Patienten in der Vortherapie ein frühes oder spätes Rezidiv erlitten. Es zeigte sich, dass das Ansprechen auf KRd27 unabhängig vom Zeitpunkt des Rezidivs hoch war, während die ORR-Rate auf Kd in der Gruppe mit spätem Rezidiv höher war als in der Gruppe mit frühem Rezidiv. Die mediane Behandlungsdauer war bei KRd-Patienten sehr lange – unabhängig vom Zeitpunkt des Rezidivs (im Median: 16,2 Monate bzw. 16,6 Monate – frühes/spätes Rezidiv). Innerhalb der Kd-Patienten war die mediane Behandlungsdauer bei Patienten mit frühem Rezidiv kürzer (7,7 Monate) als bei jenen mit spätem Rezidiv (18,4 Monate) (Terpos E, eP1010, EHA25 virtual).

 

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