Promotion PD-L1-Testung von Immunzellen: Voraussetzung für den Erstlinieneinsatz von Atezolizumab

Zulassungsänderung in der Erstlinie

Aufgrund des Votums der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) wurde im Juli 2018 die Indikation für den Einsatz von Atezolizumab (Tecentriq®) in der Erstlinie bei Cisplatin-Chemotherapie- ungeeigneten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) modifiziert: Patienten, bei denen Cisplatin kontraindiziert ist und bei denen infiltrierende Immunzellen mit PD-L1-Expression in≥ 5 % der Tumorfläche nachgewiesen werden, können von Atezolizumab profitieren.1 Damit wird die in-vitro-diagnostische (IVD) Testung von Tumorgewebe zur Voraussetzung für eine Therapieentscheidung, wobei die tumorale PD-L1-Expression mit einem validierten immunhistochemischen (IHC) IVDTest bestätigt werden sollte. Der zu verwendende PD-L1-Test ist im Rahmen der europäischen Zulassung nicht vorgeschrieben. Unabhängig vom PD-L1- Status ist jedoch die Verschreibung von Atezolizumab für Platin-vorbehandelte UC-Patienten.

PD-L1-Testung von Immunzellen: Die PD-L1-Testung von Tumorzellen ist schon längere Zeit in der Indikation des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) klinisch etabliert und ist auch von der AG Pulmopathologie als Reflex-testung empfohlen. 2 Die PD-L1-Testung von Immunzellen hingegen ist neu, aber leicht in der Routine etablierbar.

Aus Sicht des Pathologen

Univ.-Prof. Dr. Martin Susani

Welche Anforderungen an die PD-L1- Testung von Immunzellen bei Patienten mit Urothelkarzinom zu berücksichtigen sind, erklärt Prof. Susani: Tumorgewebe, das am Beginn der Therapie zur Verfügung steht, sollte für die Evaluierung der PD-L1-Expression herangezogen werden, da man laut dem Experten weiß, dass sich der PD-L1-Level im Laufe einer Therapie ändern kann. Bereits entnommenes Gewebe vom Primärtumor oder neu entnommenes Gewebe einer Metastase (z. B. Resektion, transurethrale Resektion oder Stanzbiopsien) kann zur PD-L1-Testung verwendet werden. Als weiteres Kriterium muss das Tumormaterial repräsentativ sein. Dies ist vor allem bei uropathologischen Fällen zu berücksichtigen, da die transurethrale Resektion mittels Elektroschlinge gewonnen wird und daher das vitale Tumorgewebe selektioniert werden muss. Im Rahmen der IHC-Auswertung wird deshalb mittels Hämatoxylin-Eosin (H&E)-Färbung überprüft, welches Tumorgewebe vital und gut erhalten ist.
Die PD-L1-Testung von Immunzellen ist leicht in der Routine etablierbar und schon nach einer eintägigen intensiven Auseinandersetzung mit dem Auswertealgorithmus können zuverlässig klinisch relevante und reproduzierbare Ergebnisse bestimmt werden.
Um den steigenden Anforderungen der Qualitätssicherung in der Pathologie zu entsprechen und reproduzierbare Ergebnisse erzielen zu können, haben Institute im Idealfall die Ausstattung für einen optimierten IVD-Workflow mit validiertem IVD-Assay und passendem Färbeinstrument. Die Angabe des jeweils verwendeten IVD-Assays ist dem Befund in jedem Fall beizufügen und das Testergebnis sollte als Prozentsatz des Flächenanteils PD-L1-positiver Immunzellen im Tumor angegeben werden. Falls am Institut unterschiedliche Färbeinstrumente vorhanden sind, ist es von Vorteil, wenn die geplante Medikation dem Pathologen bekannt ist, um den in prospektiven klinischen Studien verwendeten IVD-Assay und die passende IHC-Färbeplattform zu verwenden. Unabhängige Ringversuche können auch dabei unterstützen, Testergebnisse zu optimieren.
Weitere potenzielle Prognosemarker, wie beispielsweise die tumor mutational burden, werden momentan untersucht: Eine enge Korrelation mit einer positiven Wirkung von PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren wurde in Studien bereits aufgezeigt,3–6 diese haben allerdings noch keine klinische Relevanz.
Welche molekularen Player zukünftig eine Rolle spielen werden, ist Gegenstand aktueller Studien, ebenso Harmonisierungsstudien zwischen IVD-Assays, um die Testqualität weiter zu optimieren.

Aus Sicht des Klinikers

Univ.-Prof. Dr. Shahrokh Shariat

Speziell bei UC-Patienten, die für eine Cisplatin-Therapie nicht geeignet sind, besteht ein hoher Bedarf hinsichtlich alternativer Behandlungsmöglichkeiten; über 50 % der Patienten mit fortgeschrittenem UC können aufgrund ihres Alters oder unterschiedlicher Komorbiditäten (Neuropathie, beeinträchtigte Nierenfunktion, Herzinsuffizienz) keine Chemotherapie erhalten. Die PD-L1-Inhibition stellt ein wichtiges therapeutisches Target dar, um das Immunsystem zu reaktivieren und eine anti-tumorale Immunantwort zu fördern. In Phase-II-Studien konnte gezeigt werden, dass mit PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität bei einem tolerablen Sicherheitsprofil sowie ein Langzeitansprechen in einer Subgruppe von Patienten erzielt werden können. Bis zur aktuellen FDA- und EMA-Einschränkung diente der PD-L1-Status nicht als Basis für eine Therapieentscheidung, da unter anderem sowohl UC-Patienten mit hoher als auch mit niedriger PD-L1-Expression einen Response auf PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren zeigten. Aufgrund der vorläufigen Ergebnisse einer ersten Zwischenanalyse der laufenden Phase-III-Studie IMvigor130 und bis weitere Studien verfügbar sind, muss die diagnostische Evaluierung des PD-L1-Status im Rahmen der Behandlungsfindung durchgeführt werden, um den Einsatz einer Immuntherapie in der Erstlinie für Cisplatin- unfitte Patienten zu rechtfertigen. Die diagnostische Evaluierung des „dynamischen“ Biomarkers PD-L1 erfordert eine multidisziplinäre Vorgehensweise von Urologen, Onkologen, Pathologen, interventionellen Radiologen und Labortechnikern, um eine angemessene Therapieentscheidung zu treffen. Die Informationen, die momentan von der Pathologie angefordert werden sollten, sind der verwendete IHC-Assay, die Prozentzahl des Flächenanteils PD-L1-positiver Tumor- und Immunzellen, der verwendete Scoring-Algorithmus und -Cut-off und die Interpretation des Pathologen, ob ein Patient für eine PD-L1-Therapie geeignet sein könnte.

Standardisierung erforderlich: Um eine richtige Behandlungsselektion sicherzustellen, ist es auch aus Sicht des Klinikers notwendig, weitere Studien zur Harmonisierung der unterschiedlichen IHC-Tests mit ihren variierenden Faktoren durchzuführen. In diesem Zusammenhang sollte auch die Bedeutung alternativer molekularer Testmethoden ermittelt werden; unter dem Aspekt der steigenden Anzahl verfügbarer personalisierter Therapien könnten diese Möglichkeiten in Zukunft an Bedeutung gewinnen. Die Einrichtung von nationalen Referenzlaboratorien, die validierte IVD-Assays zur PD-L1- Testung beim UC anbieten, wäre sinnvoll, bis sich die Expertise auf dem Gebiet weiterentwickelt hat.

PLACU-Studie7

Genau dieser Frage der Standardisierung und Vergleichbarkeit unterschiedlicher, klinisch relevanter IVD-Assays ist Dr. Dr. Kristina Schwamborn nachgegangen. Die technischen und personellen Anforderungen an die PD-L1-Testung legt die Studienerstautorin der PLACU-Studie dar (Statement). Mit den beim ESMO-Kongress 2017 präsentierten Daten wurde in einer repräsentativen Kohorte von 30 Patienten mit fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom gezeigt, dass die vier gängigen IVD-Assays keine signifikant unterschiedlichen analytischen Ergebnisse für den Prozentsatz PD-L1-positiver Immunzellen pro Tumorfläche liefern und die Bestimmung von trainierten Pathologen zuverlässig mit allen vier Tests durchgeführt werden kann.

Statement

Dr. Dr. Kristina Schwamborn

Um klinisch relevante, zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, sollten zwei Ziele erfüllt sein:

  • Zum einen sollte sichergestellt sein, dass die verwendeten Tests/Assays interinstitutionell vergleichbare Ergebnisse erzielen können oder Unterschiede bekannt sind.
  • Zum anderen sollten Pathologen trainiert sein, um die Auswertung reproduzierbar durchführen zu können.

Die PLACU-Studie trägt zur Klärung dieser zentralen Fragen bezüglich der immunhistochemischen PD-L1-Testung beim Urothelkarzinom der Harnblase bei und beantwortet folgende Fragen:

  • Wie vergleichbar ist der Prozentsatz PD-L1-positiver Immunzellen oder Tumorzellen mit den vier verfügbaren, klinisch relevanten Assays (Dako: 22C3 und 28.8 sowie Ventana®: SP142 und SP263) in einer repräsentiven Kohorte?
  • Wie gut lassen sich nach einem Training zur Auswertung von PD-L1- positiven Immunzellen Ergebnisse mit verschiedenen Auswertern reproduzieren?

 

1 Fachinformation Tecentriq®, Juli 2018

2 Popper et al., Memo 2016; 9:191–200

3 Rosenberg et al., Lancet 2016; 387:1909–20

4 Balar et al., Lancet 2017; 389:67–76

5 Powles et al., Lancet 2018; 391:748–57

6 Legrand et al., ASCO 2018; Abstract 12000

7 Schwamborn K et al., ESMO 2017; Abstract 1175P

 

Fachkurzinformation

AT/TCN/0818/0056

Entgeltliche Einschaltung

AutorIn: Univ.-Prof. Dr. Martin Susani

Facharzt für Pathologie, Wien


AutorIn: Univ.-Prof. Dr. Shahrokh Shariat

Vorstand Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Wien


AutorIn: Dr. Dr. Kristina Schwamborn

Institut für Pathologie, TU München


AutorIn: Dr. Katharina Ostermann

Patho 01|2018

Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für Pathologie
Publikationsdatum: 2018-09-20