Neuartiger antidepressiver Wirkansatz

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Esketamin-Nasenspray (Spravato®) bei therapieresistenter Depression

Neuartiger antidepressiver Wirkansatz

Therapieresistente Depression: hoher „unmet medical need“

Das Nichtansprechen auf eine antidepressive Therapie – über 30 % der Patienten erreichen trotz multipler Antidepressivabehandlungen keine Remission3 – ist ein relevantes klinisches Problem und eine therapeutische Herausforderung für alle behandelnden Ärzte. Für die Patienten bedeutet diese Situation prolongiertes Leiden und Verlust wertvoller Lebenszeit. Therapieresistenz besteht, wenn ein Patient auf zwei adäquate antidepressive Therapien mit gleich oder unterschiedlich wirkenden Antidepressiva nur ungenügend anspricht.4

Ausgereiztes Potenzial monoaminerger Antidepressiva: Im weiteren Verlauf spricht nur jeder 6. Patient mit einer Major Depression auf eine Drittlinientherapie mit bislang verfügbaren Antidepressiva an.5 Das lässt sich auch darauf zurückführen, dass der Wirkmechanismus der meisten Antidepressiva – wie auch jener von selektiven Serotonin- bzw. Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI/SNRI) als aktuellen Standardtherapeutika – seit Jahrzehnten auf der Monoamin-Hypothese der Depression basiert.6 Aber selbst bei Patienten mit Therapieansprechen braucht es für einen Wirksamkeitseintritt typischerweise einige Wochen und während dieser Zeit bleiben die Patienten symptomatisch.5 Die Limitationen derzeitiger monoaminerger Antidepressiva verdeutlichen die Notwendigkeit von neuen Behandlungsstrategien mit einer schnell einsetzenden Wirksamkeit gegen depressive Symptome, ganz besonders bei therapieresistenter Depression.

Rationalen für einen neuen Ansatz auf Basis der Glutamat-Hypothese: Die Forschung zur Neurobiologie der Depression hat auffällige Abweichungen im Bereich der glutamatergen Signaltransduktion ergeben (Glutamat-Hypothese) und in der Folge den Blick auf die pharmakologische Modulation der NMDA-Rezeptoren zur Behandlung der Depression gelenkt.7 Nachdem sich beim Einsatz des NMDA-Rezeptor–Antagonisten Ketamin als Anästhetikum zunächst klinische Hinweise auf einen möglichen antidepressiven Effekt gezeigt hatten,8 wurde die i. v. Verabreichung von Ketamin in subanästhetischer Dosierung bei Patienten mit therapieresistenter Depression in Off-Label-Studien untersucht und eine signifikante und rasch einsetzende antidepressive Wirkung bestätigt.9

 

 

Neue Hoffnung durch Esketamin

Esketamin, das S-Enantiomer des Razemats Ketamin, ist ein nichtselektiver, nichtkompetitiver Antagonist des NMDA-Glutamatrezeptors. Im Vergleich zu Ketamin hat Esketamin eine höhere Affinität zum Rezeptor, weshalb die Verwendung geringerer Dosen möglich ist.1

Neuroprotektiver bzw. neuroplastischer Effekt im Hintergrund: Über den NMDA-Rezeptor-Antagonismus verursacht Esketamin einen vorübergehenden Anstieg der Glutamatausschüttung und führt in der Folge zu einer erhöhten neurotrophininduzierten Signalweiterleitung, die zu einer Wiederherstellung der synaptischen Funktionen (Neuroplastizitätshypothese) in jenen Hirnregionen beitragen kann, die für die Stimmungs- und Emotionsregulation zuständig sind.1

Die innovative und anwenderfreundliche Esketamin-Verabreichung als Nasenspray (Spravato®) hatte schon in den Phase-II-Studien einen raschen Wirksamkeitseintritt und eine persistierende Wirksamkeit bei depressiven Patienten gezeigt.10, 11 Nach den überzeugenden Ergebnissen von Phase-III-Studien2, 12 zur Kurz- und Langzeitwirksamkeit und -sicherheit zu Spravato® in Kombination mit einem oralen Antidepressivum (SSRI oder SNRI) bei therapieresistenter Depression erhielt es im Dezember 2019 die EU-Zulassung in dieser Indikation.

Der schnelle Wirkeintritt von Esketamin (Verbesserungen der Symptome schon ab 24 h nach Verabreichung)2 in Kombination mit einer hohen Ansprechrate* (69,3 % nach 4 Wochen)2 sowie einer langanhaltend hohen Remissionsrate** (58,2 % nach 48 Wochen)12 stellen Alleinstellungsmerkmale unter Antidepressiva dar. Sie begründen einen klinisch bedeutsamen Vorteil, der eine therapeutische Lücke schließt.


  1. Spravato®, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels,
    Stand Juli 2020
  2. Popova V et al., Am J Psychiatry 2019; 176(6):428–438
  3. Fava M et al., Psychiatr Clin N Am 2003; 26:447–494
  4. Kasper S et al., Depression – Medikamentöse Therapie. Konsensus–Statement – State of the Art 2019. CliniCum neuropsy. Sonderausgabe November 2019
  5. Rush AJ et al., Am J Psychiatry 2006; 163(11):1905–1917
  6. Hillhouse TM, Porter J.H., Exp Clin Psychopharmacol 2015; 23(1):1–21
  7. Duman RS et al., Nat Med 2016; 22:238–249
  8. Berman RM et al., Biol Psychiatry 2000; 47:351–354
  9. Zarate CA Jr. et al., Arch Gen Psychiatry 2006; 63:856–864
  10. Daly EJ et al., JAMA Psychiatry 2018; 75:139–148
  11. Canuso CM et al., Am J Psychiatry 2018; 175:620–630
  12. Wajs E et al., J Clin Psychiatry 2020; 81(3):19m12891

* Ansprechen definiert als ≥ 50%ige Reduktion des MADRS-
Gesamtscores im Vergleich zum Ausgangswert2

** Remission definiert als MADRS-Gesamtscore ≤ 122

 

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