Einfluss auf die Pathogenese

Die Rolle des Mikrobioms

In den letzten Jahren häufen sich die Hinweise darauf, dass die Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms großen Einfluss auf die Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) hat.

Genetisches Mausmodell: keimfreier Darm kann EAE-Erkrankung verhindern

Dass es zwischen der Darmflora und der Entstehung der Multiplen Sklerose Assoziationen gibt, wurde bereits vor acht Jahren tierexperimentell untersucht. Dabei entwickelten genveränderte Mäuse mit myelinreaktiven T-Zellen eine Krankheit, die der schubförmigen MS ähnlich ist – die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE). Diese Tiere waren unter sauberen, aber nicht keimfreien Bedingungen gehalten worden. Herrschte dagegen Keimfreiheit, waren die Tiere vor einem Ausbruch dieser Krankheit geschützt. Sobald jedoch der Darm dieser keimfreien Mäuse mit der Darmflora normal aufgewachsener Tiere besiedelt wurde, erkrankten auch sie an spontaner EAE.1

Ob diese Hinweise etwas mit menschlicher MS zu tun haben, wurde in weiteren Versuchen untersucht. In einer explorativen Pilotstudie wurden den keimfrei gehaltenen, genveränderten Mäusen Stuhlproben von menschlichen eineiigen Zwillingen übertragen, von denen einer an MS erkrankt war, der andere nicht. 60 Prozent der Tiere, welche die Proben aus der Darmflora der MS-kranken Zwillinge bekamen, erkrankten innerhalb von 12 Wochen an der MS-ähnlichen Hirnentzündung. Bei den Mäusen, welche die Darmflora der nicht erkrankten MS-Zwillinge bekamen, war es nur die Hälfte.2, 3

Diese Untersuchungen legten die Vermutung nahe, dass Bestandteile der Darmflora von MS-Patient*innen eine funktionelle Rolle bei der T-Zell-Aktivierung spielen und als Auslöser für Multiple Sklerose beim Menschen in Frage kommen.

MS: Welche Rolle spielt der Darm?

Das Risiko, an Multipler Sklerose zu erkranken, wird zu ca. 30 Prozent auf genetische Prädisposition und in weitaus größerem Maße auf Umweltfaktoren zurückgeführt. Zu den Umweltfaktoren zählen u. a. Ernährung und Lebensgewohnheiten. Umweltfaktoren gelten bei prädisponierten Menschen als Auslöser eines Angriffes autoaggressiver T-Zellen auf die Myelinschicht der Nervenzellen. In den letzten Jahren häufen sich Hinweise darauf, dass dieser Auslöser im intestinale Mikrobiom zu finden ist.4

Im menschlichen Darm gibt es Trillionen Mikroorganismen. Meist handelt es sich dabei um Bakterien, aber auch Viren, Hefen und Pilze besiedeln den Darm. Als Ganzes werden die Organismen als Mikrobiota bezeichnet. Die Gesamtheit der Gene dieser Mikroorganismen bilden das Mikrobiom. Die wichtigste Aufgabe der Mikroorganismen ist die Verdauung. Darüber hinaus beeinflussen die Mikroben, ihre Zusammensetzung sowie die freigesetzten Stoffwechselprodukte die Entwicklung und Funktion des Gehirns.5

Die zentrale Aufgabe des Immunsystems der Darmschleimhaut besteht in der Aufrechterhaltung des Gleichgewichtes zwischen Toleranz und Immunantwort gegen im Darm vorkommende Antigene. Eine Störung dieses Gleichgewichtes beeinflusst verschiedene gesundheitsrelevante Prozesse, unter anderem auch die Autoimmunität. Untersuchungen mit keimfreien Mäusen ohne Mikroorganismen im Darm zeigten Defizite in der Mikrogliazellpopulation und ihres Reifezustandes sowie eine eingeschränkte Immunfunktion.6, 7

Die funktionelle Bedeutung des Mikrobioms für die Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen liegt in der Modulation sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems. Umgekehrt beeinflussen Zellen des Immunsystems die Zusammensetzung des Mikrobioms.5

Bei dem oben beschriebenen Mausmodell zeigten sich nicht nur Unterschiede der EAE-Inzidenz, sondern auch immunologische Unterschiede. Im Darm der keimfrei gehaltenen, nicht erkrankten Mäuse war im Vergleich zu den erkrankten Mäusen der Anteil proinflammatorischer TH17-T-Lymphozyten reduziert. Neben der beschriebenen T-Zell-Reaktion war aber auch die humorale Autoimmunantwort gegen das Myelinautoantigen MOG (Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein) von den Mikroorganismen des Darms abhängig. Die mikrobiotabesiedelten Tiere rekrutierten MOG-spezifische B-Lymphozyten und produzierten MOG-spezifische Antikörper.2

Die Dysbiose, die veränderte Zusammensetzung der Mikrobiota im Darm von MS-Patient*innen, zeigt den Einfluss des Mikrobioms auf autoimmune Prozesse. So fiel in der Darmflora von Patient*innen mit rezidivierend-remittierender MS eine verminderte Häufigkeit von Mikroorganismen auf, die an der Produktion kurzkettiger Fettsäuren beteiligt sind. Dagegen waren verschiedene Bakterien vermehrt vorhanden, denen eine proinflammatorische Rolle zugeschrieben werden kann. Trotzdem fehlen konkrete mit der Mikrobiota assoziierte Biomarker mit diagnostischem Potenzial.5

Eine weitere These betrifft die Darmbarriere, die durch eine proinflammatorische Zusammensetzung der Mikrobiota in ihrer immunregulatorischen Funktion gestört ist. Darmbarrierestörungen könnten die unkontrollierte Passage bakterieller Bestandteile wie Antigene, Metaboliten und Toxine aus der Darmmukosa in den systemischen Kreislauf ermöglichen. Auf diese Weise könnten sie myelinreaktive T-Zellen in den Lymphknoten oder dem Gehirn aktivieren.8

Enzym aus Darmbakterien als mögliches Autoantigen identifiziert

Schweizer Forscher haben kürzlich dem Enzym GDP-L-Fucose-Synthase eine Rolle als Auslöser oder Trigger der pathogenen Autoimmunantwort zugeschrieben. Das Enzym kommt in einigen Darmbakterien vor und ist im Gehirn an der Synthese von Fucose beteiligt. Fucose wiederum ist für die Zell-Zell-Kommunikation wichtig. Wenn aufgrund eines Angriffes der T-Zellen auf das Enzym nicht mehr ausreichend Fucose gebildet wird, könnte das dazu führen, dass die Myelinscheiden ein sekundäres Angriffsziel des Immunsystems darstellen.9

Bei Patient*innen mit MS treten als Folge der veränderten Darmflora nicht selten gastrointestinale klinische Symptome wie Obstipation und Stuhlinkontinenz auf.5

 Andere neurodegenerative Erkrankungen

Auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen konnten Assoziationen zu Störungen der Darmflora nachgewiesen werden. So ist das Risiko, an Morbus Parkinson zu erkranken, bei Patient*innen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen im Vergleich zur Normalbevölkerung um 22 Prozent erhöht. Die Symptome der gastrointestinalen Dysfunktion – meist handelt es sich um Obstipation – gehen den ersten motorischen Störungen oft um viele Jahre voraus.5

Auch das Risiko der Alzheimer-Erkrankung ist bei Patient*innen mit entzündlichen Darmerkrankungen erhöht. Bei diesen Patient*innen fand sich ein bakterielles Ungleichgewicht der Darmflora zugunsten von Bakterien mit proinflammatorischem Potenzial.5

Bei Schlaganfallpatient*innen liegt ebenfalls häufig eine Dysbiose vor, die möglicherweise das Risiko für sekundäre Infektionen wie bakterielle Pneumonie erhöht. Eine aktuelle Studie gibt Hinweise darauf, dass Darmbakterien ursächlich an der Sekundärinfektion mit hohem Mortalitätsrisiko beteiligt sind.5

Zusammenfassung

Gesichert ist, dass es bei genetischer Prädisposition einen Zusammenhang zwischen der Pathogenese der MS und der Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms gibt. In den letzten Jahren wurden immer mehr bakterielle Spezies identifiziert, die dabei eine Rolle spielen können. Um jedoch die Erkenntnisse für den klinischen Einsatz als Biomarker für die Frühdiagnose oder für therapeutische Konzepte nutzen zu können, sind noch eine Reihe weitergehender Studien mit größeren Fallzahlen erforderlich.