Benralizumab (Fasenra®): Lange wirksam bei eosinophilem Asthma

Weltweit leiden mehr als 315 Millionen Menschen an Asthma, von denen rund 10 % eine schwere oder unkontrollierbare Ausprägung der Erkrankung aufweisen.1 Üblicherweise erhalten Patienten mit schwerem Asthma hoch dosierte inhalative Kortikosteroide und langwirksame β2-Agonisten (LABA). Obwohl dieser Therapieansatz generell sehr effektiv ist, kann ein Teil dieser Patienten nicht kontrolliert werden. Für diese Patienten stellt die Erkrankung eine große Belastung mit rezidivierenden Exazerbationen und Hospitalisierungen dar. Deswegen gibt es einen hohen Bedarf an alternativen therapeutischen Ansätzen, um auch diesen Patienten eine verbesserte Asthmakontrolle zu ermöglichen. Die eosinophile Inflammation, die bei rund 50 % dieser Asthmapatienten vorliegt,2 bietet einen vielversprechenden therapeutischer Ansatzpunkt. Die eosinophile Inflammation korreliert mit der Schwere des Asthmas und folglich mit der Häufigkeit von Exazerbationen und Einschränkungen der Lungenfunktion.3

Afucosylierter monoklonaler Antikörper

Benralizumab ist ein antieosinophiler, humanisierter, afucosylierter monoklonaler Immunglobulin-G1-(IgG1-)Antikörper, der hochaffin und spezifisch an die α-Untereinheit des menschlichen Interleukin-5-Rezeptors (IL-5Rα) bindet. Er induziert die direkte, rasche und nahezu vollständige Depletion von Eosinophilen im Blut, indem er sie für die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität markiert. Außerdem verstärkt er diesen Prozess durch seine erhöhte Affinität für natürliche Killerzellen und Makrophagen.
Die ersten drei Dosen (30 mg in 1 ml) werden alle 4 Wochen verabreicht, und danach kann das Applika­tionsintervall auf 8 Wochen ausgedehnt werden. In Europa ist Benralizumab seit 2018 als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und LABAs unzureichend kontrolliert ist, zugelassen.4
In den beiden Phase-III-Studien, SIROCCO (48 Wochen)5 und CALIMA (56 Wochen)6, wurde der Effekt von Benralizumab 30 mg alle 8 Wochen (Q8W*) auf die jährliche Exazerbationsrate im Vergleich zu Placebo evaluiert. Die Patienten waren zwischen 12 und 75 Jahre alt und litten unter schwerem, unkontrolliertem Asthma, trotz hoch dosiertem ICS und LABA. Benralizumab konnte die jährliche Exazerbationsrate signifikant senken sowie die Lungenfunktion und die Asthmakontrolle von Patienten mit ≥ 300 Eosinophilen pro µl Blut verbessern. Die jährliche Exazerbationsrate konnte bei Patienten, die alle 8 Wochen 30 mg Benralizumab erhielten, im Vergleich zu Placebo um 51 %5 beziehungsweise um 28 % reduziert werden.6

Zweijähriges Studienprogramm

Da es sich bei Benralizumab um eine neue Substanzklasse in der Asthmatherapie handelt, sind Daten zur Langzeitsicherheit und -effektivität von größter Bedeutung. Die rezent publizierte BORA-Studie ist eine Phase-III-Extensionsstudie, in welcher primär die Sicherheit und die Effektivität von Benralizumab bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma über 2 Jahre analysiert wurden.7 Sekundäre Endpunkte beinhalteten unterschiedliche Wirksamkeitsparameter wie Exazerbationsraten, Lungenfunktion, Lebensqualität, zusätzlich erforderliche Asthma-Medikation sowie Eosinophilen-Konzentration. An dieser Studie konnten alle Patienten teilnehmen, welche die SIROCCO-, CALIMA- oder ZONDA-Studie erfolgreich beendet hatten. Erwachsene Patienten erhielten in BORA Benralizumab 30 mg entweder Q4W oder Q8W* über 56 Wochen. In der Publikation von Busse et al., wurden die Ergebnisse des zweiten Behandlungsjahres dargestellt. BORA ist eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie, an der 447 Zentren weltweit teilgenommen haben. Die Studienteilnehmer, die während SIROCCO und CALIMA Benralizumab 30 mg subkutan Q4W bzw. Q8W* erhalten hatten, blieben in BORA auf ihrer Medikation. Teilnehmer aus den jeweiligen Placeboarmen wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten Benralizumab 30 mg Q4W oder Q8W*. Die ersten drei Dosen von Benralizumab wurde auch in der Q8W*-Gruppe in vierwöchigem Abständen verabreicht.

Sicher und effektiv

Insgesamt wurden die Daten von 1.576 Patienten, von denen 783 Benralizumab Q4W und 793 Q8W* erhalten hatten, analysiert. Dabei hat sich gezeigt, dass die Rate an unerwünschten Ereignissen in der Extensionsstudie mit jener in den initialen Zulassungsstudien vergleichbar ist und keine neuen Sicherheitssignale auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen** in der BORA-Studie waren virale Infektionen der oberen Atemwege (14–16 %) und Verschlechterung des Asthmas (7–10 %). Wurmerkrankungen traten auch in BORA nicht auf. Ernste infektiöse Nebenwirkungen wurden bei 2 % mit Benralizumab Q8W beobachtet. Bei 8 % der Patienten wurden Anti-Drug-Antikörper nachgewiesen, wobei es keinen Hinweis darauf gab, dass diese mit Hypersensitivität oder Wirksamkeitsverlust assoziiert sind.
Die in SIROCCO und CALIMA beobachtete Wirksamkeit blieb auch im zweiten Untersuchungsjahr erhalten. Im Q8W*-Arm hatten 72 % der Patienten mit einer Eosinophilenzahl ≥ 300/µl keine Exazerba­tionen in BORA. Von jenen Patienten, die bereits im zweiten Jahr mit Benralizumab behandelt wurden, hatten 74 % keine Exazerbationen. Von den Patienten, die von Placebo auf Benralizumab umgestellt wurden, waren 68 % exazerbationsfrei. Auch die Verbesserungen der Lungenfunktion und der Asthmakontrolle aus dem ersten Jahr hielten an, was sich auch in einer anhaltenden Verbesserung der Lebensqualität widerspiegelte. Außerdem blieb die nahezu vollständige Depletion der Eosinophilen im Blut auch über den Zeitraum von 2 Jahren erhalten. Wurde Benralizumab abgesetzt, stiegen die Eosinophilen wieder auf ihre Ausgangswert an.
Die Autoren von BORA schließen aus diesen Daten, dass Benralizumab über 2 Jahre verbreich, ein Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil aufweist, das jenem der Zulassungsstudien gleicht. Es wurden keinerlei neue Konsequenzen der langfristigen Depletion von Eosinophilen beobachtet.

Neue Daten

Im Rahmen des Kongresses der American Thoracic Society (ATS) von 17.–22. Mai 2019 in Dallas, TX (USA), wurden die integrierten 2-Jahres-Daten der Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse aus SIROCCO, CALIMA, ZONDA und BORA präsentiert.8 Auch diese Analyse bestätigte die hohe Effektivität und Sicherheit von Benralizumab aus den Zulassungsstudien. So lag die jährliche Exazerbationsrate, die bei Studieneingang 2,7 betrug und nach den 56 Wochen der Zulassungsstudie auf 0,65 reduziert wurde, in der Extensionsstudie bei 0,48 (Abb. 1). Ebenso konnte die Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen am prädilatatorischen FEV1, über ein weiteres Jahr erhalten werden (Abb. 2). Darüber hinaus blieb auch der tägliche Gebrauch von oralen Kortikosteroiden (OCS), der in der ZONDA-Studie unter Benralizumab Q8W um 75 % reduziert werden konnte, in der Verlängerungsstudie auf einem vergleichbar niedrigen Niveau.

 

 

 

Zusammengefasst hat auch diese Analyse gezeigt, dass Benralizumab über 2 Jahre eine sichere und effektive Therapieoption bei schwerem, unzureichend kontrolliertem Asthma darstellt und dass die langfristige Depletion von Eosinophilen mit keiner Erhöhung des Risikos für schwere Infektionen assoziiert war.

 

Fachkurzinformationen

AT-2632; 06/19

Entgeltliche Einschaltung

 

1 To T et al., BMC Public Health 2012; 12:204
2 O’Byrne PM et al., Chest 2013; 143:511–23
3 Talini D et al., BMJ Open 2015; 5(1):e005748
4 Fasenra®-Produktinformation, Stand Juni 2019
5 Bleecker ER et al., Lancet 2016; 388(10056):2115–2127
6 FitzGerald JM et al., Lancet 2016; 388(10056):2128–2141
7 Busse WW et al., Lancet Respir Med 2019; 7(1):46–59
8 FitzGerald JM et al., ATS 2019; Poster 511
*
Q8W: alle 8 Wochen, die ersten drei Dosierungen alle 4 Wochen
** Nebenwirkung, die mit Fasenra® häufig auftraten, waren Pharyngitis, Überempfind­lichkeitsreaktionen, Kopfschmerzen, Pyrexie und Reaktionen an der Einstichstelle. Für Warnhinweise und weitere Informationen zu Nebenwirkungen und Gegenanzeigen beachten Sie bitte die Fasenra®-Fachinformation.

 

UIM 05|2019

Herausgeber: o. Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs