VHL-Syndrom

Belzutifan als organerhaltende Therapieoption bei komplexem Multiorganbefall

Bei einem 55-jährigen Patienten wurde bereits 2004 ein Von-Hippel-Lindau-Syndrom mit positiver Familienanamnese diagnostiziert. Im weiteren Verlauf traten unter anderem retinale Angiome, Hämangioblastome des ZNS, Nierenzellkarzinome sowie eine ausgeprägte Pankreasbeteiligung mit exokriner Insuffizienz auf.

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VHL-Syndrom

Belzutifan als organerhaltende Therapie bei komplexem Multiorganbefall

Autor: Dr. Josef Pichler
Kepler Universitätsklinikum, Linz, Neuromed Campus, Innere Medizin und Neuroonkologie, Universitätsklinik für Neurologie, Linz, Johannes Kepler Universität

 

Mit freundlicher Unterstützung von

AT-BEL-00028 Juli 2026

Fallbeschreibung

Alter: 55 Jahre
Geschlecht: männlich
Vorgeschichte:

  • Die Erstdiagnose eines Von-Hippel-Lindau-(VHL-)Syndroms wurde 2004 gestellt. Molekulargenetisch besteht eine VHL-Trägerschaft mit Nachweis der Mutation cVHL (394C>T), entsprechend pVHL (Q132X); die Familienanamnese ist positiv.
  • Ebenfalls 2004 wurde eine beidseitige Angiomatosis retinae diagnostiziert, die durch multiple Laserkoagulationen behandelt wurde. Im selben Jahr erfolgten eine linksseitige Orchiektomie sowie bei zystisch-seröser Pankreasneoplasie eine Probelaparotomie. 2006 wurde bei Phäochromozytom eine linksseitige Adrenalektomie durchgeführt.
  • 2008/2011 wurden multiple intrakranielle und spinale Hämangioblastome des ZNS nachgewiesen, die operative Eingriffe erforderlich machten.
  • 2022 zeigten sich multiple rechtsseitige Nierenzellkarzinome, die organerhaltend operiert wurden. Links besteht der Verdacht auf 2 Nierenzellkarzinome mit Durchmessern von 19 mm und 11 mm; zusätzlich liegen multiple Nierenzysten vor.
  • 2024 wurden eine ausgeprägte exokrine Pankreasinsuffizienz sowie Leberzysten dokumentiert.

Grundlagen – das Von-Hippel-Lindau-Syndrom

Inzidenz des Von-Hippel-Lindau-Syndroms:

∼ 1 von 36.000–45.000 aller Neugeborenen

Das VHL-Syndrom ist eine seltene, autosomal-dominante Multiorganerkrankung, die durch abnormales Zellwachstum gekennzeichnet ist und durch genetische Aberrationen des Tumorsuppressorgens VHL verursacht wird.1

Zugrundeliegender Pathomechanismus:

  • Das VHL-Protein ist ein wichtiger Regulator von HIF-2α (Hypoxie-induzierter Faktor).2
  • Der Transkriptionsfaktor HIF-2α passt Zellen an den Sauerstoffbedarf und deren Versorgung an.2
  • Das VHL-Protein reguliert die Menge des Transkriptionsfaktors HIF-2α in der Zelle.3

Bei normalen Sauerstoffbedingungen (Normoxie):

  • VHL bindet an HIF-2α und vermittelt den gezielten proteasomalen Abbau von HIF-2α.3
  • Der Sauerstoffgehalt reguliert die VHL-Bindungsaktivität an HIF-2α und damit die Menge an HIF-2α in der Zelle.4

Bei Sauerstoffmangel (Hypoxie):

  • VHL kann nicht an HIF-2α binden.5
  • Es erfolgt kein proteasomaler Abbau.5
  • HIF-2α transloziert in die Zelle und wirkt als Transkriptionsfaktor von Zielgenen.6 7 8
  • Hochregulation von VEGFA, EPO usw. mit dem Ziel, Angiogenese und Zellproliferation zu fördern – ein gewollter Mechanismus.7

Zugrundeliegender Pathomechanismus:

  • Beim dysfunktionalen (mutierten) VHL-Protein:
    • Ein dysfunktionales VHL-Protein kann nicht an HIF-2α binden und dieses dem Abbau zuführen.9
    • HIF-2α kann sich in der Zelle anreichern. Es erfolgt eine Translokation von HIF-2α in den Zellkern.5 HIF-2α wirkt als Transkriptionsfaktor, und es erfolgt die Transkription der Zielgene, die u. a. die Zellproliferation und Angiogenese anregen.7
  • Durch eine erhöhte Transkription können Zysten und Tumoren entstehen.7 8

Mögliche Organmanifestationen

 

Quelle: PDQ Cancer Genetics Editorial Board. Von Hippel-Lindau disease (PDQ®)–health professional version. National Cancer Institute. Updated October 23, 2024. Accessed June 29, 2026.

Wodurch ist das Von-Hippel-Lindau-Syndrom gekennzeichnet?
(2 Antworten richtig)

Fortsetzung der Kasuistik

Spinaler MRT-Befund

08/2023

Im Bereich der Wirbelsäule bekannte multiple zystische Läsionen intradural und intramedullär mit nodulären, KM-anreichernden Anteilen. Auf Höhe Th9/Th10 bis Th10/Th11 eine geringe Größenprogredienz vorliegend.


Abb. 1: MRT mit multiplen zystischen intraduralen und intramedullären Läsionen

Weiterer Verlauf

Abb. 2: MRT Abdomen, 02/2024

19.04.2024 Erstbegutachtung in der Spezialambulanz

Aktuell hat der Patient 10–15 % Sehkraft am linken Auge, rechts ist allerdings auch ein Papillenangiom bekannt.

Das klinische Problem ist eine exokrine Pankreasinsuffizienz bei großer zystisch fibröser Pankreasneoplasie (10 × 6,5 cm), einhergehend mit erhöhter Stuhlfrequenz und sehr häufigen Fettstühlen. Weiters treten auch Bauchschmerzen auf. Das Gewicht ist aktuell stabil. Eine Gewichtszunahme schafft er allerdings nicht.

Ophthalmologischer Befund und Visusstatus

02/2024

Rechtes Auge: Papillenangiom

Linkes Auge: Makulaödem, fortschreitende Netzhautatrophie

10–15 % Sehkraft am linken Auge, rechtes Auge kompensiert allerdings noch das gesamte Sehvermögen.

Welche Behandlungen schlagen Sie für die Augen vor?
(1 Antwort richtig)

Welche Behandlungen schlagen Sie für das Pankreas vor?
(1 richtige Antwort)

Welche Behandlungen schlagen Sie für die linke Niere vor?
(1 richtige Antwort)

Behandlungsempfehlungen laut Guidelines

Die chirurgische Entfernung ist die wichtigste Behandlungsmethode bei den meisten VHL-Tumoren, um das Risiko von Folgeerkrankungen zu minimieren.

Der Zeitpunkt der Operation und die Wahl der Operationsmethode hängen vom klinischen Bild, von der Tumorlokalisation und von eventuell gleichzeitig vorhandenen Tumoren im selben Organ/Bereich ab.

 

 

Quelle: Binderup ML et al., von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. EJMG 2022; 65(8):104538

Therapie

Entscheidung zu weiteren Therapien:

Angesichts des ausgeprägten klinischen Bildes mit Befall nahezu aller Organe, mehrerer Voroperationen und zu erwartender schwerer Funktionsverluste bei weiteren Operationen/Interventionen (Pankreas, Niere, Augen) empfehlen wir einen individuellen Heilversuch mit Belzutifan (Welireg®).

 

 

Quelle: Jonasch E et al., Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease NEJM 2021; 385(22):2036–2046

Weiterer Verlauf unter Belzutifan

Nahezu komplette Remission der serös-zystischen Neoplasie im Pankreas.


Abb.3: 02/2024

 


Abb.4: 04/2025

Response auch im Myelon


Abb.5: 08/2023


Abb.6: 09/2024

Therapie mit Belzutifan

Nebenwirkungsspektrum:

n (%) Grade 1 or 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5
Anaemia 47 (77 %) 7 (11 %) 0 0
Fatigue 37 (61 %) 3 (5 %) 0 0
Dizziness 15 (25 %) 0 0 0
Nausea 15 (25 %) 0 0 0
Dyspnoea 11 (18 %) 0 0 0
Headache 11 (18 %) 0 0 0
Myalgia 9 (15 %) 0 0 0
Alanine aminotransferase increased 7 (11 %) 0 0 0
Disturbance in attention 7 (11 %) 0 0 0
Urinary tract infection 1 (2 %) 1 (2 %) 0 0
Blister 0 1 (2 %) 0 0
Hypoxia 0 1 (2 %) 0 0
 

Quelle: LITESPARK-004-Studie (LS-004) Offene klinische Phase-II-Studie bei Patient:innen mit VHL-Syndrom-assoziierten Tumoren Srinivasan R et al., Lancet Oncol 2025; 26(5):571–582

Fazit

Der Patient zeigte ein hervorragendes Ansprechen auf die Therapie mit Belzutifan (Pankreas, Myelon, Augen).

Es wurden keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet.

Praktische Konsequenzen:

  • Betreuung dieser Patient:innen in spezialisierten Zentren
  • Case Manager als Bindeglied zwischen den einzelnen Organdisziplinen
  • systematische Erfassung von Real-World-Erfahrungen mit Belzutifan

Zum Schluss: Ihre Einschätzung zählt

Hatten Sie in Ihrer klinischen Praxis bereits Kontakt mit Patient:innen mit VHL-Syndrom?
Wie erfolgt in Ihrem Setting typischerweise die Betreuung von Patient:innen mit VHL-Syndrom? 
Welche Herausforderung erleben Sie bei der Betreuung von VHL-Patient:innen am häufigsten?

Vielen Dank, dass Sie unseren digitalen Patientenfall durchgearbeitet haben!

Bereitgestellt von:
Dr. Josef Pichler
Kepler Universitätsklinikum, Linz, Neuromed Campus, Innere Medizin und Neuroonkologie, Universitätsklinik für Neurologie, Linz, Johannes Kepler Universität

Redaktion:

 

Illustrationen © MedMedia/KI-generiert

 

Referenzen:
1) Varshney N et al., J Kidney Cancer VHL 2017; 4(3):20–29
2) Kotecha RR et al., Nat Rev Clin Oncol 2019; 16(10):621–633
3) Maher ER, Sandford RN, Curr Genet Med Rep 2019; 7:227–235
4) Choi WSW et al., J Kidney Cancer VHL 2021; 8(2):1–7
5) Lee JW et al., Exp Mol Med 2019; 51(6):1–13
6) Kaelin WG, Ratcliffe PJ, Mol Cell 2008; 30(4):393–402
7) Choueiri TK et al., Nat Med 2020; 26(10):1519–1530
8) Meléndez-Rodríguez F et al., Front Oncol 2018; 8:214
9) Linehan WM et al., Nat Rev Urol 2010; 7(5):277–85

 

Fachkurzinformation

Autor: Dr. Josef Pichler

  • Kepler Universitätsklinikum, Linz, Neuromed Campus, Innere Medizin und Neuroonkologie, Universitätsklinik für Neurologie, Linz, Johannes Kepler Universität