Studienhighlights: New insights in the treatment of newly diagnosed multiple myeloma

Die Phase-III-Studie, TOURMALINE-MM4, wurde von Dimopoulus M.A. präsentiert. Sie sah eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib oder Placebo nach einer vorangehenden Induktionstherapie (standard of care) bei neu diagnostizierten Myelompatienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, vor. 425 Patienten waren im Ixazomib Arm und 281 Patienten waren in der Placebo Gruppe inkludiert. Das Induktionsregime sah eine Behandlung mit PI oder IMiD oder PI+IMiD vor. Die mediane Zeit vom Start der Induktionstherapie bis zum Start der Erhaltungstherapie war in beiden Studienarmen nahezu ident (9,5 Monate im Ixazomib Arm und 9,4 Monate im Placebo Arm). Das mediane follow up für das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 21,1 Monate. Das mediane PFS vom Zeitpunkt der Randomisierung betrug im Ixazomib Erhaltungstherapie Arm 17,4 Monate und im Placebo Arm 9,4 Monate (p<0,001). Dies führte zu einer Reduktion des Risikos progredient zu werden bzw. zu versterben um bis zu 34 %. Vom Zeitpunkt der Induktionstherapie betrachtet, wurde ein medianes PFS von 26,3 Monaten im Ixazomib Arm und 20,3 Monaten im Placebo Arm erreicht. Der PFS-Vorteil für die Ixazomib-Erhaltungstherapie fiel statistisch signifikant aus (p<0.001). Das Bedeutende in dieser Studie sind vor allem auch die Subgruppen-Analysen; es profitieren nicht nur junge Patienten, sondern auch Patienten über 75 Jahre und jene mit höherem ISS-Stadium (Stadium 3), sowie Patienten, die mit der Induktionstherapie eine komplette Remission oder eine VGPR erreicht hatten. Eine Ixazomib Erhaltungstherapie wurde gut vertragen und dies spiegelte sich in einer guten Lebensqualität für die Patienten wieder.

Zusammenfassend ist eine Ixazomib Erhaltungstherapie insbesondere auch für ältere Patienten, die für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, wohl zukünftig eine Option.

Usmani S.Z. präsentierte die Phase-II-Studie (SWOG-1211), in der VRd (Bortezomib, Lenalidomid/Dexamethason), mit oder ohne Elotuzumab, bei neu diagnostizierten Hochrisiko-Myelompatienten, wie t(14;20), t(14;16) del(17p), Amplifikation 1q21., primäre Plasmazellleukämie, zweifach erhöhter LDH Wert, sowie ungünstiger Risikoscore, in der „gene expression profiling“ Analyse verglichen wurde. Vorgesehen war eine Induktionstherapie mit 8 Zyklen VRd +/- Elotuzumab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit VRd +/- Elotuzumab (28 Tage Zyklus). Primärer Studienendpunkt war das PFS, die sekundären Endpunkte umfassten die Gesamtansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS) und das Sicherheitsprofil. Das mediane follow-up betrug 53 Monate. Die ORR lag im VRd + Elotuzumab Arm bei 83% und im RVd Arm bei 88%.

In dieser Studie erbrachte die Hinzunahme von Elotuzumab zu VRd keinen zusätzlichen Benefit. Sowohl für das PFS als auch für das OS konnte kein statistisch signifikanter Unterschied erzielt werden. Das mediane PFS im VRd + Elotuzumab Regime betrug 31 Monate und im VRd Regime 34 Monate. Das OS betrug 68 Monate im VRd + Elotuzumab Arm und ist noch nicht erreicht worden im VRd Arm. Das Toxizitätsprofil war in beiden Studienarmen nahezu ident.

Mina R präsentierte eine Studie, die ein Ixazomib basiertes Induktionsregime (9 Zyklen) gefolgt von einer Erhaltungstherapie (bis zur Progression oder Unverträglichkeit, bis zu 2 Jahre) für ältere neudiagnostizierte MM Patienten, vorsah. Ixazomib basierte Kombinationen umfassten Regimen mit Dexamethason, oder mit Cyclophosophamid und Dexamethason, oder mit Thalidomid und Dexamethason oder mit Bendamustin und Dexamethason, jeweils gefolgt von einer Ixazomib-Erhaltungstherapie. Der primäre Endpunkt der Studie war das 2 Jahres PFS von ≥65%. Sekundäre Endpunkte umfassen VGPR, PFS2, OS und das Sicherheitsprofil. Mit den Triplett-Therapien konnten im Vergleich zur Dublette ein besseres Ansprechen generiert werden. Die Gesamtansprechrate mit Ixazomib und Dexamethason lag bei 57 % (medianes PFS 10,5 Monate), mit Ixazomib, Thalidomid und Dexamethason bei 84 % (medianes PFS 12,9 Monate) und mit Ixazomib, Cyclophosophamid und Dexamethason bei 75 % (mediane PFS 17,5 Monate).

Insgesamt kann man sagen, dass mit einem Ixazomib basierten Triplett-Induktionsregime eine Gesamtansprechrate von 84 %, sowie eine VGPR von 49 % erreicht wurden. Allerdings konnte der primäre Endpunkt der Studie (≥65% 2 Jahres PFS) nicht erreicht werden.

Goldschmidt H. präsentierte die GMMG-HD6-Studie für neudiagnostizierte MM Patienten, die für eine Stammzelltransplantation geeignet sind. Vorgesehen war eine Induktionsbehandlung mit 4 Zyklen VRd +/- Elotuzumab (Part 1) gefolgt von einer Stammzelltransplantation. Der Part 2 umfasste eine konsolidierende Therapie mit 2 Zyklen VRd +/- Elotuzumab gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid +/- Elotuzumab. Das Ergebnis der Auswertung von Part 1 ergab keinen zusätzlichen Benefit durch Elotuzumab, insbesondere keine höheren VGPR-Raten. Das Sicherheitsprofil war in beiden Studienarmen ähnlich, etwas mehr hämatologische Toxizitäten im Elotuzumab + VRd-Arm wurden beobachtet. Abzuwarten sind die Daten zur konsolidierenden- sowie zur Erhaltungstherapie mit Elotuzumab hinsichtlich einer persistierenden MRD (minimale Resterkrankung) -Negativität.

Die GMMG-CONCEPT Phase II Studie wurde von Weisel K. präsentiert. Dabei wurde KRd (Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason) in Kombination mit Isatuximab bei neu diagnostizierten Hochrisiko-Myelompatienten, die entweder transplant geeignet oder nicht transplant geeignet sind, eingesetzt. Als Hochrisikokonstellation wurden Patienten mit del17p, t(4;14), t(14;16) oder > 3 Kopien 1q21 und einem ISS-Stadium 2/3 eingestuft. Die Induktionsbehandlung (Arm A; n=117) umfasste 6 Zyklen Isatuximab-KRd gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ggf. Tandemtransplantationen), anschließend eine konsolidierende Therapie mit 4 Zyklen Isatuximab + KRd und eine Erhaltungstherapie mit Isatuximab + KR. Der Arm B (n=36) inkludierte Patienten die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren (Induktionsbehandlung mit 6 x Isatuximab + KRd, gefolgt von 6 x Isatuximab + KRd als konsolidierende Therapie und eine Erhaltungstherapie mit Isatuximab + KR). Der primäre Endpunkt der Studie war die MRD Negativität, der sekundäre Endpunkt das PFS.

Bei den 50 ausgewerteten Patienten (n=46 im Arm A und n=4 im Arm B) konnten Gesamtansprechraten (ORR, ≥PR) von 100 % und ≥VGPR-Raten von 90 %, sowie eine CR/sCR von 46 % erreicht werden. Die MRD-Negativitätsrate während der Induktionsbehandlung lag bei 61 % (33 Patienten mit MRD Assessment, davon 20 MRD negative Patienten während der Induktionsbehandlung im Arm A).

Das Vierfach-Induktionsregime mit Isatuximab + KRd, scheint sowohl für transplant geeignete als auch für nicht transplant geeignete Patienten sicher zu sein, verbunden mit einer guten Verträglichkeit ohne zusätzliche schwere Toxizitäten. Isatuximab wird wohl zukünftig einen Stellenwert in der First-line Behandlung und nicht zuletzt im relapsierten/refraktären Setting der Myelombehandlung einnehmen.