Älterwerden mit CF

CFTR-Modulatoren und Lungengesundheit

Die Triple-Therapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) beeinflusst auch unter Alltagsbedingungen klinische Outcomes wie strukturelle und klinische Lungenparameter bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF). Die Therapie scheint auch das Infektionsgeschehen zu verringern.

PROMISE als Versprechen für den Praxisalltag

In „Real-World“-Analysen wird geprüft, ob sich Ergebnisse aus klinischen Studien auch im Praxisalltag, bei heterogenen Populationen und mit unterschiedlichen Versorgungsmöglichkeiten, abbilden. Eine solche multizentrische, prospektive Real-World-Kohortenstudie für CF-Patienten in den USA ist PROMISE. Darin werden verschiedene Aspekte der Routineversorgung mit der Triple-Therapie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) unter Alltagsbedingungen untersucht. Beim NACFC 2022 wurden einige präliminäre Ergebnisse aus der pädiatrischen Substudie von PROMISE vorgestellt, darunter der Einfluss der Triple-Therapie nach sechs Behandlungsmonaten auf Parameter der Lungengesundheit (#173 [Ratjen et al]; als Abstract #173 publiziert und am Poster #173 vor Ort mit aktualisierten Daten präsentiert).

Die Kinder (n=125) dieser Substudie aus 20 US-Zentren waren zu Beginn der Triple-Therapie 6 bis 11 Jahre alt, mit zumindest einem CFTR-Allel, das auf ELX/TEZ/IVA anspricht. Nach sechs Therapiemonaten mit ELX/TEZ/IVA veränderte sich der Lung Clearance Index (LCI2,5; primärer Endpunkt) im Mittel um -0,72 Punkte (p<0,001). Auch in den sekundären Endpunkten ppFEV1 (+6,1%; p<0,001), Schweißchlorid als Maß für die CFTR-Funktion (-47,2mmol/l; p<0,001) und CFQ-RA respiratorische Domäne (+4,1 Punkte; p<0,001) kam es jeweils im Mittel nach sechs Therapiemonaten zu bemerkenswerten klinischen Effekten in den genannten Parametern, wie die Autoren auf ihrem Poster anführten. Die multizentrische Real-World-Studie soll über einen Beobachtungszeitraum von vier Jahren fortgesetzt werden.

Verbesserungen der Lungenstrukturen

Dr. Simon Gräber*. © privat

In Deutschland wiederum wurde in einer prospektiven, multizentrischen und observationellen Studie der Einfluss der Triple-Therapie auf Lungenstrukturen unter Alltagsbedingungen untersucht. Die Autoren analysierten den Lung Clearance Index (LCI) als Marker für die Ventilation der Lunge sowie MRTA-Aufnahmen vor Beginn einer Triple-Therapie mit ELX/TEZ/IVA sowie acht und 16 Wochen danach bei 91 CF-Patienten (#184 [Graeber et al]). Fazit von Dr. Simon Gräber im persönlichen Gespräch während der NACFC-Postersession am 03.11.2022: „Die Ergebnisse unterstreichen eine Verbesserung der Lungenventilation und der strukturellen Veränderungen der Lungenmorphologie, inklusive Schleimretentionen und Wandverdickungen der Atemwege, unter Therapie mit ELX/TEZ/IVA.“

CFTR-Aktivität korreliert mit klinischen Outcomes

Praxisrelevant war auch eine „late-breaking“-Publikation von Prof. Dr. Nicole Mayer-Hamblett vom Seattle Children‘s Hospital, USA (LBP#694 [Mayer-Hamblett et al]). „Die CFTR-Aktivität wird üblicherweise anhand von Veränderungen der Schweißchloridkonzentration dargestellt, und wir gingen in unserer Untersuchung der Frage nach, in welchem Ausmaß eine Reduktion der Schweißchloridkonzentration durch CFTR-Modulatoren mit wichtigen klinischen Outcomes korreliert“, erläuterte Mayer-Hamblett im persönlichen Gespräch während der NACFC-Postersession am 03.11.2022.

Ihre Ergebnisse basieren auf gepoolten Daten von verschiedenen klinischen Phase-3-Studien mit CFTR-Modulatoren, in denen Schweißchloridwerte bestimmt worden waren (Grenzwerte für die nun vorliegende Analyse: ≥80mmol/l; <80 bis ≥60mmol/l; <60mmol/l). Niedrigere Schweißchloridkonzentrationen durch CFTR-Modulatortherapie und damit eine verbesserte CFTR-Aktivität führten zu numerisch größeren Verbesserungen der Lungenfunktion, der respiratorischen Symptome, des Body Mass Index, und der jährlichen Rate an pulmonalen Exazerbationen. Die Kurve der Lungenfunktion über Zeit war vorteilhafter. Die besten Ergebnisse wurden erzielt, wenn die Schweißchloridkonzentration unter 60mmol/l lag. „Mit dieser Arbeit konnten wir zur Akkumulierung der Evidenz beitragen, dass die Schweißchloridkonzentration ein sehr relevanter Biomarker für klinische Outcomes unter CFTR-Modulatortherapie ist“, betonte die Expertin bei der Postersession.

Triple-Therapie könnte Infektionsgeschehen verringern

Der Einfluss der Triple-Therapie auf die CFTR-Funktion und damit auch auf die mukoziliäre Clearance hat Untersuchungen zufolge auch eine günstige Wirkung auf chronische Infektionen und Entzündungen, wie sie typisch für CF sind. In einer Single-Center-Arbeit (#249 [Duehlmeyer et al]) wurde der Zeitraum vor Zulassung der Triple-Therapie und danach hinsichtlich Pseudomonas-Besiedelung verglichen. Fazit der beim NACFC 2022 vorgestellten Ergebnisse: Benötigten 2016 an diesem US-Zentrum noch 25% der betreuten CF-Patienten inhalatives Tobramycin gegen chronische Besiedelung mit Pseudomonas aeruginosa, waren es in der Triple-Therapie-Ära deutlich weniger, 2020 nur mehr 13% und 2021 schließlich 9% der betreuten CF-Patienten.

Daten aus Kentucky, USA, zeigen, dass die Therapie mit ELX/TEZ/IVA auch unter Alltagsbedingungen die Häufigkeit von pulmonalen Exazerbationen verringert (#252 [Rhudy et al]). Die Autoren untersuchten retrospektiv die Verschreibungen von 76 Patienten (medianes Alter 25 Jahre), die mindestens ein Jahr lang mit ELX/TEZ/IVA behandelt worden waren. Primärer Endpunkt waren schwere Exazerbationen, die definitionsgemäß entweder einen Spitalsaufenthalt oder intravenöse Antibiotika erforderten. Im ersten Jahr unter ELX/TEZ/IVA kam es im Vergleich zum Jahr davor zu einer signifikanten Reduktion der schweren Exazerbationen (-0,72; p<0,001). In diesem Zeitraum kam es außerdem zu einer signifikanten Zunahme des ppFEV1 (6,1%; p=0,001) und des Body Mass Index (1,46kg/m2; p<0,001), beides sekundäre Endpunkte.

Aus einer ebenfalls beim NACFC 2022 vorgestellten schottischen Studie wiederum geht hervor, dass die Therapie mit ELX/TEZ/IVA dazu beitragen könnte, Entzündungsmarker zu verringern (#443 [Robinson et al]).  77 Erwachsene mit CF zeigten nach dreimonatiger Therapie mit ELX/TEZ/IVA eine signifikante Verringerung des C-reaktiven Proteins und von Interleukin-6. Auch Calprotectin als Biomarker für das Exazerbationsrisiko konnte unter Therapie bei zuvor Modulator-naiven Patienten nach drei Monaten signifikant verringert werden. Fazit der Autoren: Die Behandlung mit der Triple-Therapie führte zu einer deutlichen Verringerung der Entzündungsmarker.

Schließlich zeigte eine Arbeitsgruppe aus North Carolina (#444 [De Vuyst et al]) beim NACFC 2022, dass die Triple-Therapie möglicherweise die Pathophysiologie der Atemwege günstig beeinflussen könnte. Auswertungen von Proben aus bronchoalveolärer Lavage (BAL) ergaben, dass bei Individuen unter der Triple-Therapie seltener Pathogene gefunden wurden, und auch die Gesamtzellzahl sowie die Zahl der neutrophilen Granulozyten waren niedriger als vor Therapiebeginn mit ELX/TEZ/IVA. Fazit der Autoren: Die Verringerung der inflammatorischen Marker unter Triple-Therapie war deutlich erkennbar, auch bei diesem kleinen Kollektiv von nur zwölf Patienten.

Pulmonales Mikrobiom

In einer weiteren Arbeit wurde untersucht, wie sich die Behandlung mit ELX/TEZ/IVA auf das pulmonale Mikrobiom von CF-Patienten auswirkt (#677 [Caracci et al]). Die Sputumkulturen von 14 Erwachsenen (>18a), die seit mindestens vier Monaten die Triple-Therapie erhalten hatten, wurden in einem Zentrum in Chicago analysiert. Dabei ging es in erster Linie um das Vorhandensein und Verhalten von Pseudomonas aeruginosa (PA), wie die Autoren dieser beim NACFC 2022 präsentierten Arbeit betonten.

21% der Teilnehmer waren nach Beginn der Triple-Therapie nicht mehr positiv auf PA und zeigten ein normales respiratorisches Mikrobiom. Von denen, die weiterhin PA-positiv blieben, waren alle Isolate empfindlich auf Meropenem und Piperacillin/Tazobactam, 71% blieben empfindlich auf Ceftazidim und Cefepim und 21% blieben empfindlich auf Levofloxacin. Außerdem zeigte etwa die Hälfte eine Verbesserung der Antibiotikaempfindlichkeit: von resistent auf empfindlich für Amikacin (dies war am häufigsten) oder Ceftazidim; von resistent auf intermediär für Gentamicin, Levofloxacin und Tobramycin und von intermediär auf empfindlich für Cefepim. Allerdings zeigten auch 29% eine Verschlechterung der Empfindlichkeit, am häufigsten in Richtung Resistenz gegen Gentamicin, Tobramycin und Cefepim.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass sich die Triple-Therapie überwiegend günstig auf die Kolonisationsrate durch PA und die Antibiotikaempfindlichkeit dieses Erregers auswirkt.

A)Abkürzungen: CFQ-R = Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised; MRT = Magnetresonanztomographie
*)Dr. Gräber hat der Veröffentlichung seines Fotos ausdrücklich zugestimmt.

 Dieser Bericht umfasst ausgewählte Inhalte aus den angeführten NACFC-2022-Sessions sowie aus den mit # gekennzeichneten Arbeiten, die als Abstracts vor dem NACFC 2022 und als Posters während des NACFC 2022 veröffentlicht wurden.