CFTR-Modulatorentherapie am Beispiel von Ivacaftor

Der frühzeitige Einsatz einer geeigneten CFTR-Modulatorentherapie könnte dazu beitragen, bei Säuglingen die CFTR-Funktion zu verbessern und die Pankreasfunktion zu bewahren. CFTR-Modulatoren erwiesen sich auch im klinischen Alltag als wirksam, wie aktuelle Registerauswertungen mit Ivacaftor zeigen.

Wirksame Frühtherapie, Verbesserungen im klinischen Alltag

Eine aktuelle Auswertung der zweiteiligen, einarmigen Phase-3-Studie ARRIVAL dokumentierte den Nutzen einer frühzeitigen CFTR-Modulatorentherapie mit Ivacaftor bei CF-Kindern mit geeigneten Mutationen (Rosenfeld, #415). Analysiert wurde eine Kohorte von zwölf Kindern mit CFTR-Gating-Mutation, die im Alter von vier bis sechs Monaten mit Ivacaftor behandelt wurde. Im ersten Teil der Studie wurden Sicherheit und Pharmakokinetik über vier Tage, im zweiten Teil Sicherheit und Wirksamkeit über 24 Wochen untersucht; danach konnten die Kinder die Therapie offen fortsetzen.

Ivacaftor ab vier Monaten

Die Sicherheitssignale (primärer Endpunkt Teil 2) waren konsistent mit den bisherigen ARRIVAL-Daten von älteren Kindern. Vor allem aber wurde die Wirksamkeit von Ivacaftor bei diesen sehr jungen Säuglingen bestätigt: Signifikante Reduktionen der Schweißchloridkonzentration über den Beobachtungszeitraum von 24 Wochen deuteten auf eine verbesserte CFTR-Funktion unter Therapie mit Ivacaftor. Zudem wurden die durchschnittlichen Werte der Pankreaselastase im Stuhl und des immunreaktiven Trypsinogens jeweils als Maß für die exokrine Pankreasfunktion deutlich positiv beeinflusst.

Fazit der Autoren: Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von Ivacaftor hinsichtlich einer verringerten Pankreasentzündung und -obstruktion sowie einer verbesserten Pankreasfunktion und sie unterstützen den Nutzen einer frühzeitigen Behandlung mit Ivacaftor ab einem Alter von vier Monaten.

US- und UK-Registerdaten für Ivacaftor

Daten aus dem klinischen Alltag und Registerauswertungen gelten als wertvolle Ergänzung und idealerweise Bestätigung der Ergebnisse von klinischen Studien. Denn Alltagspatienten sind nicht handverlesen: Sie weisen oft zusätzliche Risikofaktoren auf und werden nicht so engmaschig monitoriert wie Studienpatienten.

Mit Spannung wurde daher eine neue, prädefinierte Interimsanalyse der Langzeitregister „US Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry” (US CFFPR) and „UK CF Registry” (UK CFR) erwartet (Volkova, #141). Inkludiert waren CF-Kinder mit Gating-Mutation, die ab einem Alter von zwei bis fünf Jahren den CFTR-Modulator Ivacaftor erhalten hatten. Sie wurden mit CFTR-therapienaiven Vergleichskohorten gematcht, darunter F508del-homozygote Kinder. Die Ivacaftor-Gruppe aus den USA umfasste 150 Kinder, versus 728 aktuell CFTR-naive Kinder und eine historische, unbehandelte Kohorte (n=112). Aus UK wurden 52 Ivacaftor-therapierte Kinder mit einer Kohorte von 236 unbehandeten CF-Kindern und einer historischen Kohorte (n=36) verglichen. Der Follow-up-Zeitraum betrug zwei Jahre.

Fazit der Autoren: Die Interimsanalyse sowohl der US- als auch der UK-Kohorte zeigte während des Beobachtungszeitraums eindeutig positive Signale für eine Vielzahl von klinischen Outcomeparametern, darunter eine geringere Zahl von pulmonalen Exazerbationen und Spitalsaufenthalten, verbesserte Ernährungsparameter und eine geringere Pseudomonasprävalenz. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet und es gab in den Ivacaftor-Gruppen keine Todesfälle oder Transplantationen.

Alle mit # gekennzeichneten Arbeiten wurden als Abstracts beim NACFC 2020 veröffentlicht.