RET beim PTC und MTC

Schilddrüsenkarzinome umfassen histologische Typen mit extrem unterschiedlicher Prävalenz. Unter den primären Schilddrüsentumoren, die ihren Ausgang von den Follikelepithelzellen der Schilddrüse (Thyreozyten) nehmen, stellt das differenzierte Schilddrüsenkarzinom – mit den beiden histologischen Subtypen papilläres und follikuläres Schilddrüsenkarzinom – den häufigsten Typ (85–95 % aller Schilddrüsentumoren) dar.¹ Mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von etwa 90 % ist die Prognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ausgezeichnet, wobei diese hauptsächlich durch die tumorbiologischen Eigenschaften mit Erhalt einer zumindest teilweisen Funktion des Natrium-Jodid-Symporters bedingt ist. Ebenfalls von großer Bedeutung für die ausgezeichnete Prognose sind die standardisierten diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten. Von prognostischer Relevanz sind beispielsweise Alter und Geschlecht, histologischer Typ des Primärtumors sowie die Ausbreitung des Tumors. Trotzdem kommt es bei 5–20 % der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom zu einem lokalen oder regionalen Rezidiv. Liegt hierbei zusätzlich eine Fernmetastasierung vor (in 10–15 % der Fälle), sinkt die 10-Jahres-Überlebensrate auf etwa 40 %.² Hürthle-Zell-Karzinome und schlecht differenzierte Schilddrüsenkarzinome machen jeweils 2–5 % aller Schilddrüsenmalignome aus. Das anaplastische Schilddrüsenkarzinome macht in etwa 1,7 % aller Fälle aus und stellt ein sehr aggressives Malignom mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit ab Diagnosestellung von maximal 6 Monaten dar. Schließlich unterscheidet man noch das medulläre Schilddrüsenkarzinom, welches von C-Zellen neuroendokrinen Ursprungs ausgeht und etwa 3–5 % aller Schilddrüsentumoren ausmacht.¹

Papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC):

Das PTC ist mit ca. 80 % die häufigste Tumorerkrankung der Schilddrüse und war die erste Krebsform, die konsistent als mit RET-Fusionen assoziiert beschrieben wurde.³ Molekularpathologisch charakteristisch für PTC sind Fusionen von RET und PTC (RET/PTC-Fusion). Sie treten bei 20–30 % der sporadischen Karzinome auf und sind bei bis zu 80 % der Karzinome zu finden, die nach (therapeutischer oder umweltbedingter) Bestrahlung auftreten.⁴ Genfusionen betreffen neben RET mehrere andere Kinasen, darunter NTRK1, NTRK3, ALK, HGFR und BRAF. Bei den RET-Fusionen handelt es sich in ca. 90 % der Fälle um CCDC6-RET (RET/PTC1) und NCOA4-RET (RET/PTC3). PTC ist typischerweise mit Läsionen in Genen assoziiert, die außerplanmäßig die MAPK-Kaskade aktivieren.³ Fusionen des TRK-Gens finden sich bei etwa 10 % der PTC, RAS-Mutationen bei weniger als 10 %. Besonders häufig (in bis zu 70 % der Fälle) treten zudem BRAF-Mutationen auf. ⁴ Es wird berichtet, dass sich RET/PTC-Fusionen sowie BRAF-, NRAS– und KRAS-Mutationen beim PTC gegenseitig ausschließen. Jedoch sind konkomitante Mutationen von RET/PTC, RAS oder BRAF häufig beim fortgeschrittenen PTC zu beobachten und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die konkomitanten Mutationen könnten eine intratumorale Heterogenität darstellen und einen gendosierenden Effekt ausüben, der die Krankheitsprogression fördert.⁵

Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC):

Bei bis zu 90 % der hereditären MTC können RET– und RAS-Protoonkogen-Mutationen nachgewiesen werden, die daher als die Haupttreiber dieser Tumoren gelten. RET-Mutationen treten sporadisch als somatische Ereignisse auf oder können als Keimbahnereignisse vererbt werden.⁶ Die hereditäre Form kann als MTC allein („only“) oder synchron bzw. metachron mit anderen hormonaktiven Tumoren als multiple endokrine Neoplasie (MEN) 2A oder als MEN 2B auftreten.^{1, 4} Ein Viertel aller MTC tritt als Teil eines vererbten Syndroms auf, Keimbahn-RET-Mutationen sind bei bis zu 10 % der Patienten mit scheinbar sporadischen MTCs vorhanden. Aus diesem Grund sollte allen Patienten mit MTC eine genetische Beratung angeboten werden und ein Screening auf Keimbahn-RET-Mutationen erfolgen. Für spezifische Keimbahn-RET-Mutationen wurde über stark ausgeprägte Genotyp-Phänotyp-Assoziationen berichtet, die das Alter zu Erkrankungsbeginn (die meisten hereditären MTC treten entweder im Kindesalter oder im frühen Erwachsenenalter auf) und die Tumoraggressivität beeinflussen. MTC mit somatischen RET-Mutationen sind zudem häufig auch aggressiver als ihre Wildtyp-RET-Pendants. Die überwiegende Mehrheit sporadischer MTC mit Fernmetastasen weist solche Mutationen auf, in den meisten Fällen RET M918T (93,8 %). Derzeit gibt es keine Evidenz für den Nutzen eines Routine-Screenings von MTC-Patienten auf somatische RET-Mutationen. Wenn jedoch die Behandlung fortgeschrittener MTC mit selektiven RET-Inhibitoren geplant ist, sind RET-Testungen auf somatische Mutationen erforderlich, um die Therapie zu individualisieren.⁶