Therapiekonzepte

Im Zentrum eines interdisziplinären Therapieansatzes steht bei allen Typen des Schilddrüsenkarzinoms die vollständige Resektion des Primärtumors (und eventuell vorhandener Lymphknotenmetastasen). Diese bildet die Grundlage für weitere therapeutische Maßnahmen wie Radiojodablation, Hormonsuppression, externe Strahlen- oder systemische Therapien.¹ Beruhend auf molekularen Untersuchungen, die verschiedene molekulare Pathways in der Entstehung von Schilddrüsenkarzinomen identifizieren konnten, drängte das Konzept der zielgerichteten Therapien mittels TKI die klassische Chemotherapie in der jüngeren Zeit eher in den Hintergrund. Um eine bessere Entscheidung hinsichtlich der Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom treffen zu können, bedarf es des Wissens über genetische Alterationen – insbesondere jene Mutationen, die mit dem potenziellen Fortschreiten und der Metastasierung der Erkrankung in Zusammenhang stehen. Ebenso ist es erforderlich, die spezifischen Eigenheiten von Onkogenen gegenüber Tumorsuppressorgenen bei der Tumorgenese der Schilddrüse und potenzielle Targets zu erkennen. BRAF V600E stellt das häufigste bei Schilddrüsenkarzinomen mutierte Onkogen dar, wobei diese Punktmutation bei 40–60 % der papillären, bei 33 % der schlecht differenzierten und bei 20–45 % der anaplastischen Schilddrüsenkarzinome auftritt. Eine Mutation des RAS-Onkogens tritt bei bis zu 30 % der follikulären, bei 28 % der schlecht differenzierten, bei 24 % der anaplastischen und bei 10–20 % der medullären Schilddrüsenkarzinome auf. Mutationen im RET-Protoonkogen definieren das hereditäre MTC, treten jedoch auch bei somatischen Fällen auf. Diese Onkogene sind Schlüsselelemente des aktivierten RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs, der zur Schilddrüsenkarzinogenese beiträgt. Mutationen in Onkogenen führen häufig zu zielgerichteten Therapien – entweder als spezifische Geninhibitoren oder häufiger als Inhibitoren des Signalwegs.² Beim MTC führt der Mutationsstatus bei sporadischen Tumoren zudem zu einer klinischen Korrelation mit einer gezielten Therapie. So waren beispielsweise in einer Phase-III-Studie die höchsten Ansprechraten auf Cabozantinib bei Patienten mit RET– oder RAS-Mutationen zu verzeichnen. Dies schließt ein verbessertes Überleben bei Tumoren mit RET-M918T-Mutation ein, die einen prognostischen Marker für ein schlechtes Outcome zielgerichteter Therapien darstellt.³

RET-zielgerichtete Therapie:

Cabozantinib und Vandetanib sind die systemischen Erstlinientherapien für progressive metastasierende MTC, sie hemmen teilweise die RET-Kinaseaktivität. Ihre Antitumorwirkung beruht jedoch hauptsächlich auf ihrer starken Hemmung der wichtigsten Komponenten des angiogenen Signalwegs. Bis dato sind keine MKI in der Zweitlinie zugelassen. Vielversprechend erscheinen die derzeit untersuchten selektiveren RET-Inhibitoren (z. B. Phase-III-Studie mit Selpercatinib im medullären Schilddrüsenkarzinom). Essenziell für den Antitumor-Effekt bei MTC ist dabei die RET-suppressive Aktivität dieser Arzneimittel, wohingegen ihre antiangiogene Aktivität vernachlässigbar ist.⁴ Frühe, aber positive Daten der am ESMO 2019 präsentierten LIBRETTO-001-Studie zeigen hohe Ansprechraten und gute Verträglichkeit einer RET-zielgerichteten Therapie mit Selpercatinib (LOXO-292) beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom unterschiedlicher Histologie und untermauern, dass eine Evaluierung des RET-Status in diesem Kollektiv künftig einen Stellenwert haben wird. Die ORR in der Primärkohorte, bestehend aus 55 Patienten mit RET-mutiertem MTC und einer Vortherapie mit Cabozantinib und/oder Vandetanib, betrug 56 % (6 % CR, 51 % PR). Auch in der Kohorte therapienaiver MTC-Patienten (n = 76) und in der Kohorte der Non-MTC-Patienten mit RET-Fusion (n = 26; neben 21 papillären auch 3 schlecht differenzierte und 2 anaplastische Schilddrüsenkarzinome eingeschlossen) war die ORR mit 59 % respektive 62 % beachtlich hoch. Die Therapie war zudem gut verträglich, es kam zu nur 1,7 % toxizitätsbedingten Therapieabbrüchen.⁵ Der RET-Inhibitor Pralsetinib zeigte in der Phase-I/II-Studie ARROW antitumorale Aktivität bei einer Reihe von soliden Tumoren, darunter 13 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom. 96,3 % aller Patienten hatten eine Tumorerkrankung im Stadium IV und zeigten nach Einsatz von Standardtherapien einen Progress respektive waren relapsiert. Bei den Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom erzielten 91 % ein Ansprechen, und die Krankheitskontrollrate lag bei 100 %, wobei Letzteres einer Tumorschrumpfung oder dem Erreichen einer stabilen Erkrankung entspricht.⁶