Gentherapie gegen familiäre Hypercholesterinämie?

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Für Menschen mit erblich bedingter Cholesterinerhöhung könnte eine neue Therapie in Sicht sein. In den USA zeigte eine frühe Phase-I-Studie, bei der das Erbgut in der Leber langfristig verändert wird, erste Erfolge.  

Ausgangspunkt ist das in der Leber produzierte PCSK9-Enzym, an dem auch die derzeit wirksamsten Medikamente zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels ansetzen. „Personen mit Varianten des PCSK9-Gens, die nicht funktionieren, weisen niedrigere LDL-Cholesterinwerte und weniger atherosklerotische Herz-Kreislauf-Ereignisse auf als Personen ohne diese Varianten“, schrieben Scott Vafai (US-Gentechnik-Unternehmen Verve Therapeutics) und seine Co-Autor:innen im New England Journal of Medicine. 

Diese Entdeckung wurde bereits vor rund 20 Jahren gemacht. Seither sind mit monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9 und anderen Hemmstoffen hoch wirksame Therapien speziell für Menschen mit genetisch bedingten extrem hohen LDL-Blutfettwerten entwickelt worden.  

Ein amerikanisches Biotech-Unternehmen, das mittlerweile vom US-Pharmakonzern Eli Lilly aufgekauft wurde, entwickelt nun eine Art Gentherapie bei familiärer Hypercholesterinämie. Dabei werden Gene in den Leberzellen, die das für die LDL-Blutspiegel entscheidende Enzym PCSK9 bilden, gezielt verändert. In kleinen Fettkügelchen (Nanopartikeln) ist dabei eine Ribonukleinsäure-Kette verpackt, die ein Genscheren-Produkt in die Erbanlage für das Enzym einschleust. Das führt zu einer Veränderung mit einem Funktionsverlust des PCSK9-Gens und somit dem Abbruch von dessen Produktion. Nach erfolgreichen Tierversuchen entschloss man sich zu einer ersten klinischen Studie der Phase I. Die 35 Proband:innen litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und bereits schweren Herzerkrankungen.  

Die Ergebnisse waren vielversprechend: Je nach Dosierung sank der PCSK9-Spiegel um 51 bis 88 Prozent. Das LDL-Cholesterin ging um bis zu 62 Prozent zurück. Bei der höchsten Dosis entsprach dies einer absoluten Senkung um 78 Milligramm pro Deziliter. Auch die Dauerhaftigkeit der Wirkung macht Hoffnung. Bei 15 Proband:innen, die mindestens ein Jahr lang nachbeobachtet wurden, blieben die Veränderungen offenbar bestehen. 

Bis zu einer möglichen Zulassung dürften allerdings noch Jahre vergehen. Größere Studien müssen erst einen eindeutigen Effekt bei den Betroffenen nachweisen. (APA/tab) 

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