Epidemiologie des Diabetes mellitus undosteoporotischer Fragilitätsfrakturen

Diabetes mellitus und Osteoporose zählen zu den häufigsten chronischen Erkrankungen und kommen deshalb beide häufig in ein und demselben Individuum vor, weshalb davon ausgegangen wird, dass sie in Zusammenhang stehen. Da die Prävalenz beider mit steigendem Alter zunimmt, wird in Anbetracht der Altersstruktur unserer Bevölkerung deren Häufigkeit zunehmen.
Die glykämische Kontrolle ist für die Beurteilung des individuellen Frakturrisikos wichtig. Eine schlechte glykämische Kontrolle hat, mit mikrovaskulären Komplikationen des Knochens, einen negativen Einfluss auf die Mikroarchitektur in diesem Organsystem.

Einfluss der Behandlung des Diabetes auf das Frakturrisiko

Das Verhältnis zwischen Diabetes und Knochenfragilität und die Identifizierung jener Patienten mit einem erhöhten Risiko für Frakturen wird zusätzlich durch die Eigenschaften antidiabetischer Medikamente auf das Skelett beeinflusst (Tab. 1).

Diagnostik: DXA-Knochendichtemessung

Die Knochendichtemessung mittels DXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) ist nach wie vor der Goldstandard. Die Definition der Osteoporose durch einen T-Score ≤ –2,5 basiert auf einer Definition der WHO aus dem Jahr 1994 und definiert die Erkrankung, jedoch nicht die individuelle Interventionsschwelle.

Die Mehrzahl der Studien bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D) zeigt, dass die Knochendichte (BMD) bei dieser Patientenpopulation deutlich vermindert ist. Patienten mit einem Typ-2-Diabetes (T2D) haben hingegen in der Regel eine 5–10 % höhere BMD im Vergleich zur nichtdiabetischen, gesunden Population.

Mit dem Trabecular Bone Score (TBS) steht eine Methode zur Verfügung, um aus einer zwei-dimensionalen DXA-Untersuchung Informationen über die Knochenmikrostruktur der Lendenwirbelsäule zu generieren.

Mikroarchitektur und Knochenqualität

Es findet sich bei T2DM eine verschlechterte Mikroarchitektur. Die Trabekel bei T2DM sind im Vergleich zum nichtdiabetischen Patienten eher hypertrophiert. Im trabekulären Netzwerk finden sich allerdings auch größere Löcher, zusätzlich ist die kortikale Porosität (bis zu 16 %) gegenüber Patienten ohne T2DM erhöht. Die strukturelle Alteration mit hoher Heterogenität ist an der endokortikalen Übergangszone besonders ausgeprägt („Trabekularisierung der Kortikalis“).
Zusätzlich besteht eine strukturelle Einschränkung als Ausdruck veränderter Kollagenverlinkungen in der Knochenmatrix aufgrund vermehrter AGEs (Advanced Glycation Endproducts, Abb. 1).

Basisprophylaxe mit Vitamin D und Kalzium

Eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D ist eine wichtige Voraussetzung für die Knochengesundheit. Eine 25-OH-Vitamin-D-Serumkonzentration < 20 ng/ml (50 nmol/l) ist mit einem erhöhten Risiko für proximale Femurfrakturen und nichtvertebrale Frakturen verbunden.
Zur Therapie wird Cholecalciferol (Vitamin D3) eingesetzt; 1 μg Vitamin D3 entspricht 40 IE Vitamin D3. Die Einnahme soll mit den Mahlzeiten erfolgen, da dies die Resorption verbessert. Die Tagesdosis (z. B. 800 IE) kann auch als Wochenäquivalent gegeben werden (5.600 IE einmal wöchentlich).
Eine ausreichende Kalziumzufuhr ist primär über die Nahrung sicherzustellen.

Spezifische Osteoporosetherapie bei Diabetes

Grundsätzlich sind sämtliche Medikamente zur Behandlung der Osteoporose auch bei Patienten mit einem manifesten Diabetes möglich und zugelassen (Tab. 2).

Bisphosphonate (Alendronat, Risedronat, Ibandronat, Zoledronat) sind potente Inhibitoren der Knochenresorption.
Sie werden an metabolisch aktiven Umbaueinheiten im Knochen abgelagert und bewirken eine Apoptose von Osteoklasten. Die Resorptionsaktivität wird im Gesamtskelett deutlich gedämpft und das Frakturrisiko reduziert.

Bisphosphonate werden nur in geringem Ausmaß (maximal 3 %) oral resorbiert. Bei intravenöser Bisphosphonatgabe kann, überwiegend bei erstmaliger Verabreichung, eine sogenannte „Akutphasereaktion“ auftreten.
Bei allen Bisphosphonaten stellen die Hypokalzämie, eine erhebliche Nierenfunktionseinschränkung oder eine Gravidität eine Kontraindikation dar.
Das Auftreten von atypischen Femurfrakturen ist sehr selten. Kiefernekrosen sind bei dieser für Osteoporose zugelassenen Therapie eine ebenfalls sehr seltene Nebenwirkung.

Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL, der die Reifung und Aktivierung der Osteoklasten hemmt. Es wird alle sechs Monate subkutan verabreicht und wird nichtrenal eliminiert. Studiendaten und Biopsien von über 10 Jahren Behandlungsdauer zeigen eine anhaltende Reduktion des Frakturrisikos.

Raloxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM), der die Knochenresorption hemmt und das Frakturrisiko für vertebrale Frakturen reduziert (nicht für proximale Femurfrakturen und nichtvertebrale Frakturen).
Ein bedeutender zusätzlicher Effekt ist die Reduktion des relativen Risikos eines invasiven (östrogenrezeptorpositiven) Mammakarzinoms um 79 %. Eine unerwünschte Nebenwirkung ist die Erhöhung des thromboembolischen Risikos.

Teriparatid, ein aminoterminales Fragment des Parathormons, wird einmal täglich subkutan über 24 Monate angewandt. Der osteoanabole Effekt beruht auf einer Beschleunigung der Reifung und Stimulierung von Osteoblasten.
Im Anschluss an die anabole Reaktion des Knochens kommt es nach Beendigung der Teriparatidtherapie wiederum zu einem gesteigerten Knochenabbau, weshalb eine sofortige Anschlussbehandlung mit einem Antiresor­ptivum (Bisphosphonat, Denosumab, SERM) unbedingt notwendig ist.

Management einer erhöhten Knochenfragilität bei Diabetes

BMD-Interventionsschwelle: Aktuell wird bei diesen Patienten eine Anhebung der Interventionsschwelle auf einen T-Score von –2,0 an der Lendenwirbelsäule (kumulativ L1–L4) oder an der Hüfte (Schenkelhals bzw. gesamte Hüfte) empfohlen.

FRAX^® berechnet zwei Werte: (a) eine 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für alle osteoporotischen Frakturen und (b) eine 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine osteoporotische Hüftfraktur. Entsprechend der Österreichischen Leitlinie zur Behandlung der Osteoporose wird ab einem Risiko von (a) ≥ 20 % bzw. (b) ≥ 5 % prophylaktisch eine knochenspezifische Therapie empfohlen.
Diabetes per se ist im FRAX® kein eigener klinischer Risikofaktor (CRF). FRAX® bietet aber die Möglichkeit, die BMD-Werte mittels TBS-Korrektur zu berechnen. Vor allem bei T2D führt dies zu einer Verbesserung der Vorhersagewahrscheinlichkeit.

• Eine Möglichkeit im FRAX® ist die Erhöhung des Patienten­alters um 10 Jahre, da der Risikofaktor Diabetes bei dieser Korrektur in etwa dem Risikofaktor Alter (als etablierter CRF im FRAX®) entspricht.
• Die andere Möglichkeit ist die Verminderung des gemessenen T-Scores am Schenkelhals um 0,5 Standard­abweichungen (z. B. T-Score –2,4 statt den tatsächlich gemessenen –1,9).
• Eine weitere Möglichkeit wäre es, rheumatoide Arthritis als CRF zu nehmen.

Der Untersucher sollte sich für eine der drei Möglichkeiten entscheiden, jedoch nicht alle drei Optionen verwenden (Abb. 2). Die größte Trefferwahrscheinlichkeit bietet die Verwendung des CRF Rheumatoide Arthritis; dieser wird daher derzeit von der Task-Force-Diabetes der International Osteoporosis Foundation empfohlen.

Zusammenfassung

Patienten mit Diabetes haben ein erhöhtes Risiko für Fragilitätsfrakturen. Die Pathophysiologie ist unklar und vermutlich multifaktoriell.
Bei der Wahl der antihyperglykämischen Therapie sollen Substanzen mit nachgewiesenem negativem Effekt auf den Knochen nicht zum Einsatz kommen.
Bei Vorliegen einer Fragilitätsfraktur ist auf jeden Fall – unabhängig von allen vorliegenden Befunden – eine langfristige spezifische osteologische Therapie indiziert.
Patienten mit Diabetes mellitus und einem erhöhten Frakturrisiko sollen wie Patienten ohne Diabetes behandelt werden.
Auf einen optimalen Vitamin-D-Spiegel sowie eine ausreichende Kalziumaufnahme (vorzugsweise durch die Nahrung) sollte geachtet werden.
Zur Prävention von Fragilitätsfrakturen sind antiresorptive Medikamente die erste Wahl, den nationalen Erstattungskriterien entsprechend auch anabole Medikamente. Das Therapiemonitoring soll im Einklang mit der nationalen Osteoporose-Leitlinie erfolgen.