Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose

Neuropathie in Zusammenhang mit mATTR-Amyloidose

Die mATTR-Amyloidose präsentiert sich bei ca. 50 % der Betroffenen mit einer Polyneuropathie (TTR-FAP), bei 25 % mit einer Kardiomyopathie (TTR-FAC) und bei ca. 25 % mit Kardiomyopathie und Polyneuropathie. Der Altersbeginn variiert, und es wird eine Early-Onset- (< 50 J; Mittel 33 J) von einer Late-Onset-Form (> 50 J, Mittel 63 J) unterschieden. Polyneuropathien sind bei den Late-Onset-Formen häufiger die Erstmanifestation als bei den Early-Onset-Formen.

Die klinische Präsentation der TTR-FAP wird neben dem Erkrankungsbeginn auch von genetischen Faktoren beeinflusst. Bei der in nicht­endemischen Gebieten, d. h. in unseren Breiten, häufigeren Late-Onset-Form beginnt die Erkrankung relativ unspezifisch als längenabhängige, vorwiegend sensible Neuropathie, d. h., die Symptome beginnen an den Zehen und breiten sich langsam nach proximal aus. Während bei den früh beginnenden Formen eine Small-Fiber-Neuropathie mit Allodynie, Dysästhesie, Hyperpathie und autonomen Symptomen im Vordergrund steht, finden sich bei der Late-Onset-TTR-FAP initial vor allem eine Hypästhesie, eine Tiefensensibilitätsstörung und eine Gangunsicherheit insbesondere in Dunkelheit, ohne ausgeprägte autonome Störungen. Neuropathische Schmerzen treten bei beiden Formen frühzeitig auf.
Die TTR-FAP unterscheidet sich von anderen in diesem Alter häufigen Neuropathien, wie z. B. diabetische oder chronisch idiopathische axonale Neuropathie (CIAP), aber vor allem durch den raschen Verlauf: Frühzeitig entwickeln sich neben sensiblen auch distale motorische Symptome wie Zehen- und Fußheberparese, und ebenso frühzeitig sind die Hände betroffen – Befunde, die bei Neuropathien anderer Ursache in der Regel nicht zu beobachten sind. Ein weiterer wichtiger anamnestischer Hinweis, dass es sich um eine TTR-FAP handeln könnte, ist das Vorliegen eines beidseitigen Karpaltunnelsyndroms (KTS) oder einer beidseitigen KTS-Operation, vor allem bei Männern. Zusätzliche „red flags“ sind unerklärter Gewichtsverlust, Niereninsuffizienz, autonome Symptome, vor allem gastrointestinale Beschwerden, Herzhypertrophie und Glaskörpertrübungen. Der progressive Krankheitsverlauf ist durch eine progrediente Einschränkung, bis hin zum Verlust der Gehfähigkeit gekennzeichnet. Nach ca. 3–5 Jahren werden eine, nach weiteren 2–3 Jahren zwei Gehhilfen benötigt, und nach weiteren 1–2 Jahren haben die meisten Patienten die Gehfähigkeit verloren. Entsprechend wird der Schweregrad der TTR-FAP in 3 Stadien eingeteilt (Tab.).

 

 

Zur Behandlung der TTR-FAP stehen derzeit drei zugelassene Substanzen zur Verfügung: Tafamidis, Inotersen und Patisiran. Diesen Substanzen liegen unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde. Tafamidis stabilisiert das mutierte Amyloid, Inotersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Bildung von „wildtype“ und mutiertem Transthyretin (TTR) reduziert, und Patisiran, eine „short interfering RNA“, senkt durch RNA-Interferenz ebenso die Produktion von „wildtype“ und mutiertem TTR. Mit Tafamidis und vor allem Inotersen ließ sich in den Studien die Progredienz der Neuropathie im Mittel deutlich verlangsamen und mit Patisiran sogar im Mittel geringfügig bessern, während sich die Kontrollen in allen Studien deutlich verschlechterten. Auf Grund der Studiendesigns ist Tafamidis zur Behandlung der TTF-FAP im Stadium I zugelassen, während Inotersen und Patisiran zur Behandlung im Stadium I und II zugelassen sind.

Weiterführende Literatur:
– Adams D et al., First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016; 29:S14–S26
– Adams D et al., Familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2017; 30(5):481–9
– Conceição I et al., „Red-flag“ symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst 2016; 21(1):5–9
– Finsterer J et al., Hereditary transthyretin-related amyloidosis. Acta Neurol Scand 2018; 86(1):1036
– Plante-Bordeneuve V, Update in the diagnosis and management of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol 2014; 261(6):1227–33
– Plante-Bordeneuve V, Transthyretin familial amyloid polyneuropathy: an update. J Neurol 2018; 265(4):976–83

 

Kommentar von: ao. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Löscher

Universitätsklinik für Neurologie,Medizinische Universitätsklink Innsbruck


UIM 04|2019 Themenheft Orphan Diseases

Herausgeber: o. Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs
Publikationsdatum: 2019-05-24